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Bibliographic Metadata

Title
Entwicklung eines Synthesewegs zur Herstellung von Erteberel-Derivaten als selektive Estrogenrezeptor beta Agonisten
AuthorZimmeter, Katharina
Thesis advisorGust, Ronald
Published2018
Description60 Seiten
Institutional NoteInnsbruck, Univ., Diplomarb., 2018
Date of SubmissionDecember 2018
LanguageGerman
Document typeThesis (Diplom)
Keywords (DE)Estrogenrezeptor / Erteberel / SERBAs / Diels-Alder-Reaktion
URNurn:nbn:at:at-ubi:1-34850 Persistent Identifier (URN)
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Entwicklung eines Synthesewegs zur Herstellung von Erteberel-Derivaten als selektive Estrogenrezeptor beta Agonisten [1.77 mb]
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Abstract (German)

Die Estrogenrezeptoren (ER) und sind Angriffspunkte in der Therapie verschiedener Erkrankungen, darunter Mammakarzinome und Osteoporose. Durch den Einsatz selektiver ER-Agonisten (SERBAs) lassen sich unerwünschte Wirkungen, die aus der Aktivierung von ER resultieren, verhindern. Abgeleitet von den Phytoestrogenen Genistein und Daidzein, hat sich ein Dihydrobenzopyran-Grundgerüst als vielversprechendes Strukturelement für SERBAs erwiesen. Dieses ist auch im Wirkstoff Erteberel enthalten, der in präklinischen bzw. klinischen Studien in den Indikationen Schizophrenie, benigne Prostatahyperplasie und Glioblastom getestet wird.

Die vorliegende Diplomarbeit befasst sich mit der Entwicklung eines Synthesewegs zur Herstellung von Erteberel-Derivaten via oxa-Povarov-Reaktion. Diese ist eine Sonderform der Diels-Alder-Reaktion, bei der ein Aryloxoniumion mit einem Dienophil reagiert. Die Aryloxoniumionen wurden aus den entsprechenden Acetalen gebildet. Diese wurden ausgehend von para-substituierten Benzaldehyden über die Zwischenstufe geminaler Dihalogen-Verbindungen in einer nukleophilen Substitutionsreaktion hergestellt. Die oxa-Povarov-Reaktion mit Cyclopenten bzw. Cyclopentadien lieferte ein Gemisch aus endo- und exo-Diastereomeren. Die Charakterisierung der Endprodukte erfolgte mittels ein- und zweidimensionaler NMR Spektroskopie.

Abstract (English)

Estrogen receptors (ER) are nuclear receptors, which are involved in the regulation of growth and differentiation of many tissues in the human body. There are two subtypes, ER and ER, serving as targets in the therapy of several diseases, including mamma carcinoma and osteoporosis. The development of selective ER agonists (SERBAs) allows to circumvent side effects resulting from the activation of ER. Derived from the phytoestrogens Genistein and Daidzein, the dihydrobenzopyran scaffold proved to be a promising core structure for the development of SERBAs. The addition of a five-membered fused ring and further modifications led to the structure of the drug Erteberel. It is tested in preclinical and clinical trials considering the indications schizophrenia, benign prostatic hyperplasia as well as glioblastoma.

The present diploma thesis deals with the development of a synthetical pathway of Erteberel derivates applying the oxa-Povarov reaction. This is a special type of the Diels-Alder reaction with an aryl oxonium ion and a dienophile as reactants. An acetal, which results from a nucleophilic substitution of a geminal dihalide with sodium phenolate, served as precursor of the aryl oxonium ion. The synthesis provided a mixture of the endo- and exo-diastereomers. The end products were characterized by one- and two-dimensional NMR spectroscopy.

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