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Titelaufnahme

Titel
Lipocalin 2 drives neutrophilic inflammation in alcoholic liver disease / Dr. Verena Wieser
Weitere Titel
Lipocalin 2 fördert die Neutrophilen-mediierte Entzündung in Alkoholischer Lebererkrankung
VerfasserWieser, Verena
Begutachter / BegutachterinMüller, Thomas ; Graziadei, Ivo
GutachterTilg, Herbert
ErschienenInnsbruck, 2016
Umfang122 Blätter : Illustrationen
HochschulschriftMedizinische Universität Innsbruck, Dissertation, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in deutscher Sprache
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin
Kumulative Dissertation aus drei Artikeln
Datum der AbgabeMärz 2016
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Alkoholische Lebererkrankung / Alkoholische Steatohepatitis / Leberentzündung / Lipocalin 2 / Neutrophile
Schlagwörter (EN)Alcoholic liver disease / Alcoholic steatohepatitis / Hepatic inflammation / Lipocalin 2 / Neutrophils
Schlagwörter (GND)Alkoholleber / Lipocaline / Typ 2
URNurn:nbn:at:at-ubi:1-4226 Persistent Identifier (URN)
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Lipocalin 2 drives neutrophilic inflammation in alcoholic liver disease [4.68 mb]
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Hintergrund: Die alkoholische Lebererkrankung (ALD) stellt ein weltweites Gesundheitsproblem dar. Besonders die akute alkoholische Steatohepatitis (ASH), für die es kaum Therapiemöglichkeiten gibt und welche in jedem Stadium der ALD auftreten kann, ist mit einer hohen Mortalität assoziiert. Bisherige Arbeiten zeigten, dass Lipocalin 2 (LCN2) eine schützende Funktion in der Leber ausübt. In dieser Arbeit untersuchten wir die Rolle von LCN2 in der Entstehung der ALD.

Methoden: In murinen und humanen Blut- und Leberproben mit nachgewiesener ALD wurde die Expression von LCN2 untersucht. Weiters wurden Wildtyp (WT) und Lcn2-/- Mäuse mit einer alkoholischen Lieber-DeCarli Diät für 2 Wochen gefüttert. Der Leberschaden wurde klinisch, histologisch und mittels RNA-Expressionsanalyse charakterisiert. Neutrophilen-Transfers wurden etabliert, um die Migration Neutrophiler Granulozyten vom Blut in die Leber zu verfolgen. Zudem testeten wir die Effektivität eines anti-LCN2 Antikörpers in einem akuten Alkoholmodell.

Resultate: LCN2 Expression war im Blut und in der Leber von Patienten und Mäusen mit ALD erhöht. Lcn2-/- Mäuse waren vor ALD geschützt, was mit einer verminderten Neutrophilen-Infiltration in die Leber assoziiert war. Transferexperimente zeigten, dass Lcn2-/- Neutrophile eine reduzierte Lebensdauer und Infiltrationsneigung in die Leber haben. Pharmakologische LCN2-Blockade schützte die Mäuse vor Ethanol-induziertem Leberschaden.

Konklusion: Im Gegensatz zu bisherigen Studien über LCN2 in Lebererkrankungen, finden wir, dass LCN2 die Alkohol-induzierte Leberentzündung vorantreibt. Unsere Daten suggerieren, dass die pharmakologische Blockade von LCN2 eine vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit ALD ist.

Zusammenfassung (Englisch)

Background: Alcoholic liver disease (ALD) is a healthcare issue worldwide. Especially, alcoholic steatohepatitis (ASH), a disease entity that emerges from various degrees of ALD and that is driven by neutrophilic inflammation, is associated with high mortality partly due to limited treatment options. Recently, the siderophore binding peptide Lipocalin 2 (LCN2) has been shown to exert protective functions in liver homeostasis. This study aimed to investigate the role of LCN2 in ALD.

Methods: Mouse and human blood and liver samples with confirmed ALD were analysed for LCN2 expression. Further, wild-type (WT) and Lcn2-deficient (Lcn2-/-) mice were fed the alcohol supplemented Lieber-DeCarli diet for 2 weeks to induce ALD. Experimental liver injury was characterised clinically, histologically and by expression analysis. Mechanistically, in vivo neutrophil transfers were established to track neutrophil migration into the inflamed liver. Genetic experiments were corroborated by pharmacologic LCN2 blockade before an acute alcohol challenge.

Results: LCN2 was highly elevated in blood and livers of patients with ALD similar to ethanol-fed WT mice. Notably, Lcn2-/- mice were protected from ALD which was associated with diminished hepatic neutrophil infiltration. Mechanistically, adoptive transfer experiments revealed that LCN2 was required for neutrophil infiltration into the liver in ALD. Further, pharmacological blockade of LCN2 protected WT mice from hepatic injury and neutrophilic inflammation after acute alcohol challenge.

Conclusion: In contrast to previous studies about LCN2 in hepatic diseases, here we show that LCN2 drives neutrophilic inflammation induced by ethanol toxicity. Our data suggests that blockade of LCN2 represents an appealing therapeutic target in ALD.