Titelaufnahme

Ziel dieser Dissertation bestand in der Verbesserung der Permeation von Arzneistoffen, indem verschiedene Strategien verfolgt wurden, um die physikalischen und biochemischen Absorptionsbarrieren zu überwinden. Die untersuchten Studien beinhalten die Modifikation von Arzneistoffen um deren Lipophilie zu erhöhen, die Verweilzeit der Arznistoffe zu verlängern sowie die Verwendung von Permeationsbeschleunigern und Efflux-Pump Inhibitoren. Durch die Modifikation von wasserlöslicher Arzneistoffe mit lipophilien Gruppen, konnte eine Verbesserung der Permeation erzielt werden. Jedoch müssen intrinische pharmakologische Effekte der modifizierten Arzneistoffe berücksichtigt werden. Thiomere, multifunktionale Polymere, wiesen Vorteile hinsichtlich verlängerter Verweilzeit von Arzneistoffen und permeationsbeschleunigender Effekte auf. Weiterhin können Thiomere mit einem bestimmten Molekulargewicht (250 kDa) die Funktion des P-Glykoproteins inhibieren. Die Präaktivierung von Thiomeren durch die kovalente Bindung an Thiol-grupen kann Thiole zudem vor Oxidation oberhalb eines pH Wertes von 5 schützen. Im Hinblick auf die charakteristischen Eigenschaften, nämlich die Verweilzeit von Arzneistoffen zu verlängern, die Permeation von Arzneistoffen zu verbessern und P-Glykoproteine zu inhibieren, sind präaktivierte Thiomere, aufgrund ihrer höheren Stabilität, konventionellen Thiomeren weit überlegen. Unter den untersuchten Strategien für eine Verbesserung der Permeation von Arzneistoffen, konnten multifunktionale Polymere folgende drei von vier Strategien erreichen: die Verlängerung der Verweilzeit von Arzneistoffen, die Funktion als Permeationsbeschleuniger sowie die Inhibition von Effluxpumpen. Da es sich bei multifunktionalen Polymeren um makromolekulare Stoffe handelt, die nicht in den Blutkreislauf aufgenommen werden, können ihre pharmakologischen Effekte im Vergleich zu ähnlich modifizierten Arzneistoffen vernachlässigt werden. Basierend auf diesen Ergebnissen, scheint der Einsatz von multifunktionalen Polymeren als pharmazeutische Hilfsstoffe die erfolgreichste Strategie zu sein.

purpose of this thesis was to improve drug permeation by pursuing various strategies to overcome physical and biochemical absorption barriers. The investigated strategies included drug modification to obtain more hydrophobicity, prolonging drug residence time and the use of permeation enhancers and efflux pump inhibitors. Drug modification by addition of hydrophobic group to water soluble drug showed an improvement in permeation. However, intrinsic pharmacological effects of the modified drug have to be considered. Thiomers, multifunctional polymers, exhibited advantages in prolonged drug residence time and permeation enhancing effect. In addition, thiomers with a proper molecular mass of polymer backbone (250 kDa) can inhibit P-gp function. Further preactivation of thiomers by covalent attachment of thiol bearing groups can protect thiol groups towards oxidation at pH above 5. Due to higher stability of preactivated thiomers, the ability to prolong drug residence time, improve permeation of drugs and P-gp inhibitory effect is superior to conventional thiomers. Among the investigated strategies for improving drug permeation, multifunctional polymers could accomplish three out of four strategies which are prolonging drug residence time, exhibiting permeation enhancing properties and inhibiting efflux pumps. In addition, systemic pharmacological effects of multifunctional polymers are neglible compared to accordingly modified drugs, as these macromolecular excipients are not taken up into the systemic circulation. Thus, the use of multifunctional polymers as pharmaceutical excipients for improving drug permeation seems to be the most promising approach.