Titelaufnahme

Titel
Mathematical Modelling of CD8+ T Cell Differentiation
VerfasserGallasch, Ralf
Begutachter / BegutachterinHelmberg, Arno ; Pfeifer, Bernhard
GutachterTrajanoski, Zlatko
Erschienen2015
HochschulschriftInnsbruck, Med. Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Datum der AbgabeNovember 2015
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Mathematische Modellierung / T Zellen / Differentiation
Schlagwörter (EN)mathematical modelling / T-cells / Differentiation
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Zusammenfassung (Deutsch)

Einführung: Mehrere Studien zeigen, dass die Anzahl von bestimmten Immunzelltypen im Tumorrand ein weit überlegener prognostischer Marker gegenüber der klassischen Tumor-Staging-Methoden ist. Bei Darmkrebs ist die Gruppe der Patienten mit einer geringen Menge von späten Effektor-Zellen anfälliger für Metastasen. Die reduzierten Zellzahlen in diesen besonderen CD8 + T-Zell-Untergruppe kann durch die Einwirkung vom Tumor sekretierten Faktoren zu einer verringerten Proliferation, erhöhter Apoptose, oder wie wir vermuten, zu einer direkten Wirkung auf den Differenzierungsprozess selber führen.

Ziele: Aufbau eines in vitro Differenzierungs Systems, Isolierung von menschlichen naiven CD8 + T-Zellen aus Vollblut von gesunden Spendern und Überprüfung von immunmodulierenden Faktoren. Entwicklung eines mathematischen Modells auf der Basis der experimentellen Daten und Durchführung von Simulationen, um spezifische Wirkungen dieser Faktoren auf die Differenzierung aufzuklären.

Ergebnisse: Wir entwickelten vier verschiedene mathematische Modelle, nach unserem Wissen die ersten welche die erst kürzlich beschriebenen Untergruppe von CD8+ Memory-Stammzellen einschließt. Das Modell welches die beste Annäherung der experimentellen Daten mit allen Parametern in biologisch angemessenen Grenzen zeigte wurde für spätere Auswertungen ausgewählt. Eine Sensitivitätsanalyse für die unterschiedlichen Effekte der getesteten Substanzen IL-7, IL-15, TGF-1, TGF-2 und PGE2 auf alle Differenzierungsraten zwischen den Memory und Effektor Kompartimente wurde durchgeführt. Die Modellierung zeigte, daß die Reduktion der Effektor-Zellen durch Prostaglandin-E2 eine Folge der Blockierung der direkten Differenzierung der Central Memory zu Effektor Zellen und eine moderate Verringerung der Effektor Memory Zellen zu Effektor Zellen war. Mit TGF-1 / 2 sind die beiden letzten Effekte stärker ausgeprägt, aber direkte Effektor-Differenzierung wird noch erhöht, was zu einer etwas geringeren Unterdrückung der Effektor Zellen mit fast völlige Fehlen von Effektor-Memory Zellen führt.

Ergebnis: Die Kombination aus einem in vitro-Differenzierungssystem mit mathematischen Modellen zeigten direkte Wirkungen von Tumor sezerniert immunmodulierenden Substanzen auf die Differenzierung von CD8 + T-Zellen.

Zusammenfassung (Englisch)

Introduction: Several studies show that the abundance of certain immune cell types located in the tumor margin is a far superior prognostic marker than the classical tumor staging methods. In colorectal cancer, the group of patients with a low amount of late effector cells is prone to develop metastasis. The reduced cell numbers in this particular CD8+ T cell subset could be explained by the influence of tumor-secreted factors resulting in reduced proliferation, enhanced apoptosis or, as we hypothesize, in a direct effect on the differentiation process itself.

Objectives: Setup of an in vitro differentiation system employing human naïve CD8+ T cells isolated from whole blood of healthy donors and testing of immunomodulating factors. Development of a mathematical model based on the experimental data and performing simulations to elucidate the specific effects of these factors on the differentiation.

Results: We generated four different mathematical models, to our knowledge the first including the recently described subset of CD8+ memory stem cells. The one exhibiting the best approximation of the experimental data with all parameters within biologically reasonable boundaries was selected for subsequent evaluations. A sensitivity analysis revealed distinct effects of the tested substances IL-7, IL-15, TGF-1, TGF-2 and PGE2 on all differentiation rates between the memory and effector compartments. The modeling revealed that the reduction of effector cells by prostaglandin-E2 is a result of the blockage of direct differentiation of central memory to effector cells and a moderate reduction of effector memory generation and further effector differentiation. With TGF-1/2 the latter two effects are more pronounced but direct effector differentiation is even increased resulting in a slightly lower repression of effector cells with almost complete absence of effector memory cells.

Conclusion: The combination of an in vitro differentiation system with mathematical modelling proved to be successful in substantiating direct effects of tumor-secreted immune modulating substances on the differentiation of CD8+ T cells.