Titelaufnahme

Titel
Onkogene Rolle des INS und IGF-1 Rezeptors im Prostata Karzinom
VerfasserOfer, Philipp
Betreuer / BetreuerinKlocker, Helmut
Erschienen2015
HochschulschriftInnsbruck, Med. Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Datum der AbgabeOktober 2015
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Prostata Karzinom / IGF Netzwerk / Tumor Wachstum / IGF1R / INSR
Zugriffsbeschränkung
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Zusammenfassung (Deutsch)

Das Prostatakarzinom ist eine der häufigsten Tumorerkrankungen mit der zweithöchsten Sterberate in westlichen Ländern. Prostatakrebs kann in frühem Stadium durch operative Entfernung und/oder Bestrahlung effektiv behandelt werden. Die Behandlung von fortgeschrittenen, metastasierenden Tumoren wirkt leider nur palliativ. Die Erforschung neuer therapeutischer Strategien ist deshalb zentrales Thema zur Behandlung fortgeschrittener Prostatakarzinome. Zielgerichtete Therapien gegen zentrale Schlüsselmoleküle stellen eine neue Möglichkeit zur Behandlung dar. Das IGF Netzwerk mit seinen verschiedenen Komponenten ist eines dieser Targets zur Therapie von Prostata Tumoren.

Das IGF Netzwerk spielt eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung und Progression und war Gegenstand intensiver Forschung über die letzten Jahre. IGF-1 stimuliert das Wachstum von Prostata Epithelzellen und es wurde gezeigt, dass hohe IGF-1 Serumlevel mit einem erhöhten Risiko an Prostatakrebs zu erkranken assoziiert sind. Das IGF Netzwerk besteht aus einem IGF-1 und INS Rezeptor der in Isoform A und B unterteilt wird. Zusätzlich gibt es noch den IGF2 Rezeptor dessen genaue Funktion noch nicht geklärt ist. Der IGF1R und der INSR können aufgrund ihrer Homologie Homo- und Heterorezeptoren in allen Kombinationen bilden, welche durch die Liganden IGF1, IGF2 und INS aktiviert werden. Klinische Studien mit monoklonalen Antikörpern und Tyrosinkinase Inhibitoren gegen den IGF1R erwiesen sich als ineffektiv. Die meisten Strategien fokussierten sich auf die Blockierung der IGF1R Aktivierung ohne den INSR mit einzubeziehen.

In diesem Projekt analysierten wir deshalb die durch IGF1R und INSR Aktivierung initiierten onkogenen Effekte. Wir modulierten die Rezeptorexpression und analysierten die resultierenden mitogenen und antiapoptotischen Mechanismen in malignen als auch benignen Prostatazellen. Weiters generierten wir ein induzierbares System zur stabilen IGF1R und INSR Herabregulation mithilfe von shRNA für in vivo Mausversuche.

Die Herabregulation der Rezeptoren verringerte das Wachstum und die Proliferation von Tumorzellen im Gegensatz zu benignen Epithelzellen. Während die Reduktion des IGF-1 Rezeptors zu sofortigen antiproliferativen und proapoptotischen Effekten führte, waren diese Effekte nach INSR Herabregulation zeitlich verzögert und schwächer ausgeprägt. Wir zeigten zusätzlich, dass die Herabregulation beider Rezeptoren zu einer Reduktion von pro-apoptotischen Proteinen führte und identifizierten Mcl-1 und survivin als wichtige Regulatoren der Apoptose Effekte. Weiters konnten wir zeigen, dass die mitochondriale Atmung durch Veränderung der Rezeptorexpression nicht beeinflusst wurde.

Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass sowohl der IGF-1 als auch der INS Rezeptor wichtige onkogene Funktionen wie Wachstum, Vermehrung und Überleben beim Prostatakarzinom steuert.