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Titelaufnahme

Titel
Identification and characterization of androgen-regulated genes involved in prostate carcinogenesis and prostate cancer progression / by Lorenza Pasqualini
VerfasserPasqualini, Lorenza
Begutachter / BegutachterinVisakorpi, Tapio ; Fiegl, Heidi
Betreuer / BetreuerinKlocker, Helmut ; Trajanoski, Zlatko ; Kofler, Reinhard
Erschienen2015
Umfang55 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftInnsbruck, Med. Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Enth. u.a. 2 Veröff. d. Verf. aus den Jahren 2013 - 2014 . - Zsfassung in dt. Sprache
Datum der AbgabeAugust 2015
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)prostate cancer (PCa) / castrate-resistant prostate cancer (CRPC) / androgen regulation / androgen receptor binding sites (ARBSs) / microRNAs (miRNAs) / anterior gradient 2 and 3 genes (AGR2-3)
Schlagwörter (GND)Prostatakrebs / Androgen-Rezeptor / Signalkette
URNurn:nbn:at:at-ubi:1-2821 Persistent Identifier (URN)
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Identification and characterization of androgen-regulated genes involved in prostate carcinogenesis and prostate cancer progression [1.77 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Androgen-Rezeptor (AR) Signalweg spielt eine essentielle Rolle beim Prostatakrebs (PCa). Sowohl die Krebsentwicklung als auch die Progression zu einem aggressiven kastrationsresitenten Tumor (CRPC) erfolgen unter seinem direkten Einfluss. Die Hemmung des AR ist aus diesem Grunde die Hauptstrategie bei der Prostatakrebstherapie. Leider ist die Wirksamkeit zeitlich begrenzt und Identifizierung und Charakterisierung von AR Effektoren, die die AR Wirkung vermitteln, stehen im Mittelpunkt der Bemühungen PCa Diagnose, Prognose und die medizinische Versorgung der betroffenen Patienten zu verbessern.

In dieser Arbeit wurde das AR Cistrome untersucht und zwar mit einem besonderem Augenmerk auf den Zusammenhang zwischen AR Effekten und sogenannten nicht-kodierenden RNAs (miRNAs). miRNA wurden in den letzten Jahren zunehmend als wichtige Regulatoren der Genexpression im Zusammenhang mit Krebsentstehung und progression erkannt und untersucht. Im Detail hat sich in dieser Arbeit gezeigt, dass der AR nach Aktivierung durch Androgene in Prostatatumorzellen neben einigen anderen miRNAs miR-22 und miR-29a induziert. Interessanterweise wirken miR-22 und miR-29a als tumorhemmende miRNAs, indem sie zwei Krebs-assoziierte Transkripte, LAMC1 und MCL1, reduzieren. In der Arbeit wurden zwei Ebenen der Regulation für diese beiden miRNAs in PCa Tumoren charakterisiert, einerseits ein epigenetisches Silencing der genomischen Regionen und andererseits eine AR Regulation über entsprechende androgenresponsive Elemente in den kodierenden Genen.

Ein weiterer Teil dieser Arbeit widmete sich einer eingehenden Untersuchung der beiden Gene AGR2 und AGR3 und deren Regulation in Prostatatumoren durch androgene und östrogene Hormone. Aufgrund ihrer beschrieben Rollen, gelten beide Gene als vielversprechende Biomarker für Prostatakrebs sowie für Brustkrebs. Beide AGR Gene wurden auf Grund der in den Genloci vorhandenen -Bindungsstellen und ihrer Induktion durch Androgene dem AR cistrome zugeordnet. Darüber hinaus verdeutlichte die beobachtete Induktion von AGR2 und AGR3 durch Östrogene, die in PCa Zellen beide Gene durch Aktivierung von Wildtyp-AR induzieren können, die Fähigkeit von Tumorzellen, sich an Veränderungen in ihrer Tumormikroumgebung anzupassen um damit einer Tumorbehandlung zu entkommen.

Insgesamt tragen die Erkenntnisse dieser Arbeit dazu bei, mehr Licht auf das komplexe regulatorische Netzwerk, von AR, miRNAs und AR/miRNAs nachgeschalteten Zielgenen zu werfen. Dieses Netzwerk unterliegt einer permanenten Entwicklung während der Prostatakrebs fortschreitet und aggressiver wird. Durch diese Erkenntnisse werden Bemühungen unterstützt integrative Therapieansätze zu entwickeln und spezifischere Krebs-Biomarker zu etablieren, um so das Management von betroffenen Patienten zu verbessern.

Zusammenfassung (Englisch)

Androgen receptor (AR) signaling is required for prostate cancer (PCa) onset as well as development to the more aggressive stage named castration-resistant prostate cancer (CRPC). Targeting AR represents the mainstay strategy to treat PCa, however, since it has a time-limited efficacy identification of AR down-stream effectors with an essential role in mediating AR-signaling is necessary to improve PCa diagnosis, prognosis and medical care.

In this work, the AR cistrome has been investigated with particular emphasis on the link between AR and the non-coding RNAs known as microRNAs (miRNAs) that recently have popped-out as powerful regulators of gene expression and being involved in carcinogenesis. In detail, it has been demonstrated that AR binds to miR-22 and miR-29a and induces their expression significantly in prostate cancer cells following androgen stimulation. Intriguingly, miR-22 and miR-29a act as tumor suppressive miRNAs modulating two cancer-associated transcripts, LAMC1 and MCL1, respectively. Indeed, their levels are reduced in primary prostate tumor samples via epigenetic silencing of the genomic regions harboring AR regulatory elements.

One additional interest of this study has been an in-depth examination of AGR2 and AGR3 genes regulation by androgens and oestrogens in the context of PCa, because of their extensively described roles as promising biomarkers for prostate as well as breast cancer. Both AGR genes have been confirmed being members of the AR cistrome on the basis of their strong up-regulation in response to androgens and the presence of androgen receptor binding sites within their genomic locus. Moreover, the recognition of AGR2 and AGR3 induction by oestrogens via activation of wild-type AR validates the tumor ability to adapt to microenvironmental changes and develop mechanisms for treatment escape.

Overall, these findings contributed to shed light on the intricate network including AR, miRNAs and AR/miRNAs down-stream target genes. This network evolves as prostate cancer progresses and strengthens the need to develop an integrative therapeutic approach as well as more specific cancer biomarkers to improve PCa management.

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