Titelaufnahme

Titel
Links between iron homeostasis, ornithine metabolism, sulphur regulation and virulence in filamentous ascomycetes / Lukas Schafferer
VerfasserSchafferer, Lukas
Betreuer / BetreuerinHaas, Hubertus
Erschienen2015
Umfang120 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftInnsbruck, Med. Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Enth. u.a. 5 Veröff. d. Verf. aus den Jahren 2012 - 2014 . - Zsfassung in dt. Sprache
Datum der AbgabeJuli 2015
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Eisen / Virulenz / Siderophore / Aspergillus fumigatus / Fusarium oxysporum / Colletotrichum graminicola / Ornithin / Schwefel
Schlagwörter (EN)Iron / virulence / siderophores / Aspergillus fumigatus / Fusarium oxysporum / Colletotrichum graminicola / ornithine / sulphur
Schlagwörter (GND)Aspergillus fumigatus / Siderophore / Virulenz
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Metall Eisen ist ein essentieller Nährstoff für eine Vielzahl zellulärer Prozesse. Zu diesen zählen unter anderem die Atmung, die Detoxifizierung von oxidativem Stress, sowie die Biosynthese von Aminosäuren, Fetten und Sterolen. Trotz großer Eisenvorkommen in der Erdkruste werden Pilze ständig mit eisenarmen Bedingungen konfrontiert. Während nicht-pathogene Pilze mit der niedrigen Bioverfügbarkeit von oxidiertem Eisen in der Natur fertig werden müssen, stehen pathogene Spezies einer weiteren Herausforderung gegenüber. Das Fernhalten von Eisen von Pathogenen ist Teil der angeborenen Immunantwort von Säugetieren und dient als wichtige Verteidigungsstrategie im Falle einer Infektion. Aus diesem Grund haben Pilze Systeme entwickelt, welche der hoch-affinen Eisenaufnahme dienen. Zwei hoch-affine Eisenaufnahmesysteme in dem Pilz A. fumigatus sind die reduktive Eisenassimilation und das Siderophorsystem. Obwohl beide Systeme dieses opportunistische Pathogen mit Eisen versorgen, konnte bislang nur für das Siderophorsystem die Relevanz für die Virulenz bewiesen werden. Hier konnten wir zeigen, dass der bZIP Transkriptionsfaktor MetR nicht nur eine wichtige Rolle in der Schwefelassimilation und der Virulenz von A. fumigatus spielt, sondern auch für eine funktionierende Eisenregulation von Nöten ist. Diese Daten zeigen, dass es einen eindeutigen, bisher unbekannten Zusammenhang zwischen dem Eisen- und Schwefelmetabolismus gibt. Des Weiteren zeigen unsere Studien dass der putative, mitochondriale Transporter AmcA eine entscheidende Rolle in der Biosynthese von Siderophoren in A. fumigatus spielt. Zahlreiche Indizien deuten darauf hin, dass AmcA im Import von Ornithin in das Mitochondrium, als auch im Export aus dem Mitochondrium involviert ist und damit die Bereitstellung der Vorläufersubstanz für Siderophore gewährleistet. Neben dem soeben genannten humanpathogenen Pilz A. fumigatus, verwenden auch Pflanzenpathogene das Siderophorsystem für die Eisenaufnahme. In F. oxysporum, konnten wir zeigen, dass ähnlich wie in A. fumigatus, ein bZIP Transkriptionsfaktor namens HapX für die Eisenhomöostase, als auch die Virulenz verantwortlich ist. Stämme welchen das hapX Gen fehlt, zeigen reduzierte Virulenz in Tomatenpflanzen als auch in immunsupprimierten Mäusen. Diese Daten deuten auf eine konservierte Rolle von HapX-vermittelter Eisenhomöostase während der Infektion verschiedener Wirte hin. Im Gegensatz zu F. oxysporum, welcher sowohl Pflanzen als auch Säugetiere infizieren kann, handelt es sich bei C. graminicola um ein reines Pflanzenpathogen, welches vorwiegend in Maispflanzen anzutreffen ist. Unsere Studie zeigt, dass in diesem hemibiotrophen Pilz das Siderophorsystem während der biotrophen Phase herunterreguliert ist, allerdings eine wichtige Rolle im vegetativen Wachstum unter Eisenmangel spielt, sowie essentiell für die Sporulation, Toleranz gegenüber reaktiven Sauerstoffspezies als auch für die Zellwandintegrität ist. Stämme mit Deletionen der essentiellen Siderophorbiosynthesegene zeigen verringertes Hyphenwachstum während der nekrotrophen Phase. Weiters wurde die Immunantwort von Pflanzen analysiert welche zuvor mit Siderophoren infiltriert wurden. Diese Analysen ergaben eine Modulation des pflanzlichen Immunsystems durch pilzliche Siderophore.

Zusammenfassung (Englisch)

metal iron is an essential nutrient for a variety of cellular processes, including respiration, oxidative stress detoxification as well as the biosynthesis of amino acids, lipids and sterols. Although iron is highly abundant in the earths crust, fungi are constantly faced with iron starvation conditions. While non-pathogenic fungi have to deal with the low bioavailability of oxidized iron in nature, pathogenic species are furthermore faced with the challenge of iron withdrawal as a major immuno-defense mechanism employed by mammals. Consequently, fungi have evolved systems for high-affinity iron uptake. The two high-affinity uptake systems in A. fumigatus are the reductive iron assimilation (RIA) and siderophore-mediated iron uptake. While both systems supply this opportunistic pathogen with iron, only siderophores have also been shown to play a crucial role in virulence. Here we demonstrate that the bZIP transcription factor MetR not only plays a crucial role in sulphur assimilation and virulence of A. fumigatus, but is also required for functional iron regulation, revealing an unprecedented crosstalk between iron and sulphur metabolism. Furthermore we provide various lines of evidence indicating involvement of the mitochondrial transporter AmcA in mitochondrial ornithine import, as well as export and hence, precursor supply for siderophore biosynthesis in A. fumigatus. Apart from the opportunistic human fungal pathogen A. fumigatus, also plant pathogenic fungi employ siderophore-mediated iron uptake. In the vascular wilt fungus F. oxysporum we show, that similar to A. fumigatus, the bZIP transcription factor HapX functions as a key regulator in iron homeostasis as well as virulence. Strains lacking HapX demonstrate reduced virulence in both tomato plants and immune-depressed mice. These data establish a conserved role of HapX-mediated iron homeostasis during infection of different hosts. While F. oxysporum can infect plants and mammals alike, the hemibiotrophic pathogen C. graminicola can only cause disease in plants, primarily maize. Our study shows that siderophore biosynthesis is down-regulated during biotrophic development, but essential for vegetative growth under iron limitation, conidiation, ROS tolerance, as well as cell wall integrity. Moreover, strains lacking total or extracellular siderophore biosynthesis show reduced hyphal growth during the necrotrophic phase. Immune responses of plants infiltrated with siderophores were analyzed and revealed modulation of the plants immune system by fungal siderophores.