Go to page
 

Bibliographic Metadata

Title
Changes in expression of histone deacetylase 1-11 in two mouse models of temporal lobe epilepsy indicate roles in epileptogenesis and granule cell dispersion / Rohan M. Jagirdar
AuthorJagirdar, Rohan M.
CensorAlois, Saria ; Schoch McGovern, Susanne
Thesis advisorSperk, Günther
Published2015
Description133 Bl. : Ill., graph. Darst.
Institutional NoteInnsbruck, Med. Univ., Diss., 2015
Date of SubmissionJuly 2015
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Epilepsie / Epigenetische / Körnerzelldispersion / HDAC / Kainsäure
Keywords (EN)Epilepsy / Epigenetics / granule cell dispersion / HDAC / kainic acid / Epilepsy - Epigenetics - granule cell dispersion - HDAC - kainic acid
Keywords (GND)Epilepsie / Histon-Deacetylase / Genexpression / Hippocampus / Tiermodell
URNurn:nbn:at:at-ubi:1-2816 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
Changes in expression of histone deacetylase 1-11 in two mouse models of temporal lobe epilepsy indicate roles in epileptogenesis and granule cell dispersion [6.76 mb]
Links
Reference
Classification
Abstract (German)

Während der Epileptogenese (Manifestierung einer Epilepsie) kommt es im Gehirn zu vielfältigen molekularen und morphologischen Veränderungen. Diese dürften durch epigenetische Mechanismen, wie veränderte Histonacetylierung oder deacetylierung gesteuert werden. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation untersuchte ich in zwei Tiermodellen Veränderungen in der Expression von Histondeacetylasen (HDAC) im Hippocampus von Mäusen während der Manifestierung von Epilepsie.

Einseitige Injektionen des Krampfgiftes Kainsäure (KA) in den Hippocampus von Mäusen induzierten einen Status epilepticus, dem nach etwa 24 Stunden eine Erholungsphase folgte, während der die Manifestation der Epilepsie stattfand. Nach einer Woche war die Epilepsie voll ausgeprägt und durch 1 - 2 generalisierte, spontane Anfälle und 51 hippocampale paroxysmale Entladungen pro 24 Stunden charakterisiert.

Wir beobachteten sowohl zeitlich als auch regional sehr dynamische Veränderungen in der mRNA-Expression der 11 untersuchten HDAC-Subformen. Zu den wesentlichsten Befunden zählte eine signifikante Abnahme von Klasse I HDAC mRNA-Spiegel (HDAC1, 2 und 11) in der Körner- und Pyramidenzellschicht des Hippocampus während des Status epilepticus (2 - 6 Stunden nach KA). Diese wurde gefolgt von einem Ansteigen der mRNA-Spiegel nach 12 - 24 Stunden. Umgekehrt beobachteten wir eine markante Zunahme der Expression der Klasse II HDACs, HDAC5 und HDAC9 in der Körnerzellschicht, die zeitlich und in ihrem Ausmaß mit einer nach 14 - 28 Tagen auftretenden Körnerzelldispersion im KA-injizierten Hippocampus einherging.

Auch in einem zweiten Modell, das auf der Induktion eines initialen Status epilepticus mit nachfolgender Epilepsie durch subcutane Injektion des Krampfgiftes Pilocarpin basiert wurden ähnliche Veränderungen, insbesondere Abfälle des Klasse I HDAC mRNA-Spiegels während des Status epilepticus beobachtet. Im Gegensatz zum intrahippocampalen KA-Model beobachteten wir in diesem Modell keine Körnerzelldispersion und einen Abfall der HDAC5 und HDAC9 mRNA-Spiegel in der Körnerzellschicht in den chronisch epileptischen Mäusen (28 Tage nach dem Pilocarpin-induzierten Status epilepticus).

Unsere Untersuchungen legen nahe, dass eine rasche Regulation der Expression von HDACs an der dynamischen Regulation der Genexpression vieler Proteine im Rahmen der Epileptogenese kausal beteiligt ist. Die rasche Hinunterregulation von Kasse I HDACs während des Status epilepticus dürfte einen höheren Grad der Histonacetylierung und damit eine vermehrte Expression verschiedener epilepsie-relevanter Proteine bewirken. Die vermehrte Expression der Klasse II HDACs, HDAC5 und HDAC9 in den Körnerzellen des KA-injizierten Hippocampus könnte hingegen eine verstärkte Deacetylierung regulatorischer zytoplasmatischer Proteine zur Folge haben und so kausal mit der auftretenden Körnerzelldispersion verbunden sein.

Abstract (English)

During epileptogenesis (manifestation of epilepsy) multiple molecular and morphological changes develop in the brain. These are likely guided by epigenetic mechanisms like his-tone acetylation or deacetylation. In this thesis I investigated changes in the expression of histone deacetylases (HDACs) in the hippocampus in two mouse models of temporal lobe epilepsy during epileptogenesis. Local injection of the convulsive substance kainic acid (KA) into the hippocampus of mice induced a status epilepticus. The mice recov-ered from this status epilepticus after about 24h. At this time epilepsy became manifest and was fully developed after one week. It was characterized by spontaneous recurrent seizures (about one to two per day) and frequent (51 per day) hippocampal paroxysmal discharges.

We observed prominent regionally and temporally dynamic changes in the mRNA ex-pression of the eleven HDACs investigated. Main findings were significant decreases in class I (HADAC1, 2, 11) mRNA expression in the granule cell and pyramidal cell layers of the hippocampus during the acute status epilepticus (2 to 6h after KA). These were followed by increased mRNA levels 12 to 24h after KA. In contrast, we observed a marked increase in mRNA levels of the class II HDACs, HDAC5 and 9 in the granule cell layer of the KA injected hippocampus. It correlated in time and extent with the granule cell dispersion observed in the KA injected hippocampus after 14 to 28 days.

In a second epilepsy model, based on the induction of an initial status epilepticus by s.c. injection of the convulsive drug pilocarpine in mice, we observed rather similar changes in the expression of HDACs, in particular decreases in HDAC class I mRNA levels dur-ing the acute status epilepticus. In contrast to the intra-hippocampal KA model we de-tected, however, a decrease (not an increase) in the expression of HDAC5 and 9 mRNA levels in the granule cell layer and no granule cell dispersion after 28 days.

Our experiments indicate that rapid changes in the expression of HDACs may contribute to the dynamic changes in the expression of multiple proteins during epileptogenesis. The fast down-regulation of class I HDACs may contribute to an increased histone acet-ylation state at various promoters and may facilitate expression of epilepsy relevant genes. The increased expression of class II HDACs, HDAC 5 and 9, in the granule cell layer of the KA injected hippocampus indicates a role in granule cell dispersion. HDAC 5 and 9 may act in the cytoplasm by deacetylating regulatory protein.

Stats
The PDF-Document has been downloaded 50 times.