Titelaufnahme

Titel
Investigation on the potential of kappa opioid receptor as drug target in epilepsy / by Luca Zangrandi
VerfasserZangrandi, Luca
Betreuer / BetreuerinSchwarzer, Christoph
Erschienen2015
UmfangIX, 111 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftInnsbruck, Med. Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
Datum der AbgabeJuni 2015
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Epilepsie / Pharmakologie / Biased agonism / Opioide / GPCR
Schlagwörter (EN)Epilepsy / Pharmacology / Biased agonism / Opioids / GPCR
Schlagwörter (GND)Temporallappen-Epilepsie / Rezeptor / Agonist / Kainsäure
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Zusammenfassung (Deutsch)

Temporallappenepilepsie (TLE) ist die häufigste Form fokaler Epilepsien und oft von starker Neurodegeneration verbunden. Frühere Studien zeigten, dass das Fehlen von Prodynorphin in Mäusen ebenso wie verringerte Expression in Menschen mit einer erhöhten Epilepsieanfälligkeit korrelieren. Dynorphine binden an Opioidrezeptoren, mit der höchsten Affinität an Kappa Opioid Rezeptoren (-Rezeptor). -Rezeptoren finden sich an strategisch idealen Positionen zur Kontrolle hippocampaler Erregbarkeit auch in Patienten mit chronischer TLE. Ziel dieser Studie war die Untersuchung des therapeutischen Potentials von -Rezeptoren in den einem therapierefraktären Maus Modell der TLE.

Männliche C57Bl6/N Mäusen wurde unilateral Kainsäure (KA) in den dorsalen Hippocampus injiziert. 4 Kanal EEG Aufzeichnungen von den ipsi- and contralateralen hippocampi und Motorkortices wurden mittels Tiefen- bzw. Oberflächenelektroden aufgezeichnet. Spike trains, inter-iktale Spikes and hippocampale paroxysmale Discharges im ipsilateralen Hippocampus begannen ca. am 5 Tag nach der KA Injektion. Nach ca. 3-4 Wochen erreichen die Tiere subchronischen TLE Status. Die Behandlung mit U-50488H (i.p.) oder 6-GNTI (i.c.v.) führte zu einer dosisabhängigen Reduktion von EEG Spike trains und hippocampalen paroxysmalen Discharges. Moderne Antiepileptika (Lamotrigine und Oxcarbazepine) reduzierten Spike trains bei Gabe sehr hoher Dose, waren jedoch weniger effektiv bei der Reduktion hippocampaler paroxysmaler Discharges.

Die Perfusion hippocampaler Schnitte mit 6-GNTI erhöhte die hemmende Reizleitung und induzierte Hyperpolarisation in Pyramidenzellen in electrophysiological experiments.

Conditioned place avoidance Experimente zeigten, dass U-50488H avoidance induziert, der G-protein biased -Rezeptor Agonist 6-GNTI jedoch nicht.

Die hier erhobenen Daten zeigen, dass -Rezeptor Agonisten in der subchronischen Phase der TLE antikonvulsive Wirkung haben. Darüber hinaus liefern sie den ”Proof of Principle”, dass antikonvulsive und aversive Effekte der Stimulation von -Rezeptor pharmakologisch getrennt werden können.

Zusammenfassung (Englisch)

Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most common type of focal epilepsy and is often accompanied by marked neuronal degeneration. It was shown that the lack of prodynorphin in mice and low expression in humans is associated with increased vulnerability for epilepsy. Dynorphinis target opioid receptors and in particular the kappa opioid receptor (-receptor). -receptors are located in strategically ideal places to control hippocampal excitability also in chronic TLE. The aim of this study was to investigate the potential of -receptors as antiepileptic drug targets in a mouse model of drug-resistant TLE.

C57Bl6/N male mice were injected unilaterally with kainic acid (KA) into dorsal hippocampus. 4 channel EEG traces were recorded from ipsi- and contralateral hippocampi and motor cortices applying depth- and surface electrodes, respectively. Spike trains, inter-ictal spikes and hippocampal paroxysmal discharges in the ipsilateral hippocampus were observed starting from about 5 days after KA injection. After 3 to 4 weeks, animals reach a sub-chronic state of TLE. Application of either U-50488H (i.p.) or 6-GNTI (i.c.v.) decreases EEG spike trains and hippocampal paroxysmal discharges caused by KA in a dose dependent manner. The antiepileptic drugs lamotrigine and oxcarbazepine showed significant reduction of spike trains at the highest dose administered.

Perfusion of hippocampal slices with 6-GNTI increased inhibitory signaling and induced hyperpolarisation in pyramidal neurons in electrophysiological experiments.

Conditioned place avoidance experiments revealed that animals conditioned to U-50488H developed avoidance, while the G-protein biased -receptor agonist 6-GNTI did not.

Our data demonstrate the anticonvulsant action of -receptor agonists in the sub-chronic phase of epilepsy. Furthermore, our data provide the proof of principle that anticonvulsant effects triggered by -receptor activation can be pharmacologically separated from aversive ones.