Titelaufnahme

Titel
Establishing an optimized "in silico" workflow for activity profiling / vorgelegt von Teresa Kaserer
VerfasserKaserer, Teresa
GutachterSchuster, Daniela
Erschienen2015
Umfang463 S. : 1 DVD+RW ; Ill., graph. Darst.
HochschulschriftInnsbruck, Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Enth. u.a. 4 Veröff. d. Verf. aus den Jahren 2015
Datum der AbgabeMai 2015
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)virtuelles Screening / Docking / Pharmakophore Modeling / Shape-basiertes Modeling
Schlagwörter (EN)virtual screening / docking / pharmacophore modeling / shape-based modeling
Schlagwörter (GND)Arzneimittelentwicklung / Bioaktive Verbindungen / Pharmakophore Gruppe / Computersimulation
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Heutzutage sind viele verschiedene computer-unterstützte Techniken für die Vorhersage von Liganden-Target Interaktionen und zur Unterstützung von experimentellen Methoden in der Wirkstoffforschung vorhanden. Sie können nicht nur für die Identifikation neuer bioaktiver Leitsubstanzen, sondern auch zur Vorhersage von unerwünschten Nebenwirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften verwendet werden. Alle diese Methoden wurden bereits erfolgreich in der Arzneistoffentwicklung eingesetzt. Allerdings wurden ihre Leistungen bisher noch nicht in umfassenden prospektiven Vergleichsstudien evaluiert. Im Zuge dieses Projektes wurden ausgewählte, gängige Methoden für virtuelles Screening, z. B. Docking, und Pharmakophor- und Shape-basierte Tools, für die prospektive Analyse mehrerer unterschiedlicher pharmakologischer Angriffsunkte verwendet.

Die verschiedenen Makromoleküle müssen diverse biologische Funktionen erfüllen und besitzen daher unterschiedliche Eigenschaften und Strukturen. Wir haben deshalb angenommen, dass unterschiedliche in silico Methoden besser geeignet sind um den Anforderungen der verschiedenen Target-Klassen und Forschungsfragen gerecht zu werden. Um eine möglichst große Bandbreite an Target-Klassen abzudecken, wurden exemplarische Fallbeispiele ausgewählt. In Summe wurden für fünf verschiedene Target-Klassen computer-unterstützte Arbeitsabläufe entwickelt und die besten Modelle und Protokolle für prospektives virtuelles Screening verwendet.

Die detaillierte Analyse aller Teilprojekte zeigte große Unterschiede in der Anwendbarkeit der in silico Tools auf. Zusätzlich wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den angewandten Methoden und Target Klassen beobachtet. In einem genauen paarweisen Vergleich konnten jedoch nur mehr wenige, statistisch signifikante Unterschiede ausgemacht werden.

Generell konnten große Unterschiede innerhalb den einzelnen Methoden festgestellt werden, welche auf die unterschiedlichen pharmakologischen Angriffspunkte zurückgeführt werden konnten. Im Zuge einer detaillierten qualitativen Analyse konnten wir wichtige Einflussfaktoren im Zusammenhang mit den Eigenschaften der pharmakologischen Angriffspunkte, deren Liganden, der Methoden, und des Projektziels identifizieren.

Größere Projekte sind mit Sicherheit nötig um eine umfassende Liste an Faktoren und Auswahlkriterien bereitzustellen, aber auch im Zuge dieser Studie konnten wichtige Einflussfaktoren identifiziert werden. Diese haben einen Einfluss auf den Erfolg eines Projektes und sollten daher bei der Auswahl der Methode der Wahl berücksichtigt werden.

Zusammenfassung (Englisch)

In general, multiple different in silico methods are available to predict ligand-target interactions and to complement experimental high-throughput screening in drug development. These tools can not only be used for lead-identification, but also for the prediction of off-target interactions, responsible for adverse events, and the investigation of pharmacokinetic properties. All of them have successfully been applied in drug development. However, their performance has not been compared in exhaustive prospective ligand- and structure-based studies so far. In the course of this project we employed selected commonly applied virtual screening tools like docking, pharmacophore-, and shape-based techniques for the prospective investigation of multiple different targets.

The various macromolecules need to fulfill diverse biological functions, and accordingly have different structures and properties. We therefore assumed that differing software tools may be more suitable to meet the requirements of a specific target class or research project. To cover a wide variety of target classes, exemplary case studies were selected. In total, in silico workflows were generated for five target classes and the best performing models and docking workflows were employed for prospective virtual screening.

The combined analysis of all results obtained for every applied target revealed large differences in the applicability of the virtual screening tools. In addition, statistically significant differences between the program performances and the investigated targets were observed. However, in a detailed pair-wise comparison only a few significant dissimilarities could be identified.

In general, we observed a large variation of performance among the methods and statistically identified the targets as the main cause for these disparities. We conducted a detailed qualitative analysis of the influencing parameters and identified several important aspects related not only to the target, but also to the ligands, the methods itself, and the project aim. Larger studies are definitely required to provide a comprehensive list of factors and a documentation of criteria to support the selection. However, even in the limited scope of this study, we could identify important factors, which may have an impact on the success of a project and that should be considered upon selecting the virtual screening method of choice.