Titelaufnahme

Titel
Immunogenicity of human colorectal carcinoma / by Mihaela Angelova
VerfasserAngelova, Mihaela
Betreuer / BetreuerinTrajanoski, Zlatko
Erschienen2015
UmfangV, 93 Bl. : zahlr. Ill., graph. Darst.
HochschulschriftInnsbruck, Med. Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Enth. u.a. 6 Veröff. d. Verf. aus den Jahren 2012 - 2014 . - Zsfassung in dt. Sprache
Datum der AbgabeMärz 2015
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Immunogenität / Krebsimmuntherapie / Antigenom / Immunlandschaft / Darmkrebs
Schlagwörter (GND)Dickdarmkrebs / Tumorantigen / Immunmodulation
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Zusammenfassung (Deutsch)

Entwicklung von Immuntherapien zur Behandlung von Krebserkrankungen setzt genaue Kenntnisse über die Interaktion von Tumor und Immunzellen voraus. Um diese Interaktion zwischen Tumor und Immunzellen zu entschlüsseln, haben wir die intratumorale Immunlandschaft und das Tumor-Antigenom (Gesamtheit der Tumorantigene) bei kolorektalem Karzinom charakterisiert.

Wir haben systemisch heterogene genomische Datensätze von einer großen Kohorte analysiert (The Cancer Genome Atlas, n=598). Wir haben zuerst ein Kompendium von Immungenen definiert um damit die Tumor-infiltrierenden Subpopulationen von Immunzellen zu identifizieren. Danach haben wir das Tumor-Antigenom mit den zwei wichtigsten Klassen, den tumorassozierten Antigenen (Tumor-Keimbahn Antigene) und den tumorspezifischen Antigenen (Neoantigene) umfassend kartiert. Schließlich wurde die intra-tumorale Heterogenität geschätzt und die spezifischen molekularen Phänotypen analysiert, um die individuelle Immunogenität der Tumore genau zu definieren.

Die Ergebnisse unterstreichen die Hypothese dass die Immunaktivität die genetische Instabilität wiederspiegelt und suggerieren nicht nur neue biologische Schlussfolgerungen sondern auch mehrere therapeutische Implikationen für die klinische Translation. Erstens, spezifische Subpopulationen von Immunzellen konnten eindeutig mit molekularen Phänotypen verlinkt werden und ermöglichen somit eine bessere Stratifizierung der PatientInnen. Zweitens, die enorme Größe sowie die geringe Überschneidung der neoantigenen Landschaften implizieren dass therapeutische Vakzine personalisiert sein müssen. Drittens, die Analyse der genetischen Basis den Tumoren hat unterschiedliche Mechanismen der Immunabwehr gezeigt. Hochmutierte Tumore hatten geringere Infiltration von immunsupprimierenden Zellen und zeigten Hochregulation von immun-hemmenden Molekülen. Im Gegensatz dazu hatten Tumore mit niedriger Mutationsrate höhere Infiltration von immunsupprimierenden Zellen und zeigten Herunterrregulation von immun-hemmenden Molekülen. Interessanterweise war in diesen Tumoren die Immunresistenz hauptsächlich in genetisch heterogenen Tumoren ausgeprägt.

Zudem hat die vertiefende Analyse zwei neue therapeutische Ansätze aufgezeigt. Im ersten Fall wurde ein krankheitsassoziiertes Zielmolekül identifiziert (BCMA), und in elf unabhängigen Kohorten bestätigt (n=1945). Im zweiten Fall wurde der Chemokinrezeptor CCR8 als neuer Kandidat für die Immunomodulation entdeckt. Experimentelle Daten mit einem orthotopen immundefizienten Mausmodell haben die potentielle Anwendbarkeit von CCR8 weiter untermauert.

Diese umfassende Charakterisierung der Immunphenotypen und der Antigenome der Tumore sind ein erster Schritt zur Entwicklung von Immuntherapien zur Behandlung von kolorektalem Karzinom. Die analytische Strategie die hier entwickelt wurde kann auch auf andere Krebsentitäten angewendet werden und könnte langfristig die Präzisionsmedizin ermöglichen.