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Titelaufnahme

Titel
Organ specific immunological consequences following brain death : impact on donor graft quality / Dr. med. uni. Paul Ritschl
VerfasserRitschl, Paul
Begutachter / BegutachterinnenStoitzner, Patrizia ; Sauer, Igor
Betreuer / BetreuerinnenKotsch, Katja
ErschienenInnsbruck, 2015
Umfang134 Blätter : Illustrationen, Diagramme
HochschulschriftMedizinische Universität Innsbruck, Dissertation, 2015
Datum der AbgabeFebruar 2015
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Spenderhirntod / Organtransplantation
Schlagwörter (EN)donor brain death / solid organ transplantation / donor brain death - solid organ transplantation
URNurn:nbn:at:at-ubi:1-5462 Persistent Identifier (URN)
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Organ specific immunological consequences following brain death [3.78 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Der Spenderhirntod (BD) führt durch komplexe pathophysiologischen Verände-rungen zu einer Verschlechterung der Transplantatqualität. In diesem Zusam-menhang führt die kontinuierlich steigende Diskrepanz zwischen verfügbaren Organen und der Anzahl der Patienten auf den Wartelisten zu der Notwendig-keit, den Spenderhirntod-assoziierten Transplantatschaden weitestgehend zu minimieren. Folglich müssen die molekularen und zellulären Mechanismen der Transplantatschädigung durch den Hirntod besser verstanden werden. Ziel des ersten Abschnitts der vorliegenden Arbeit waren daher Untersuchungen zur Auswirkung des Hirntods auf die einzelnen Organe. Hierfür wurde ein Maus-Modell zur experimentellen Untersuchung des Hirntodes entwickelt, in dem C57BL/6 Mäuse eine 4-stündige Hirntodphase durchliefen. Die Analysen erga-ben, dass der Spenderhirntod zu einer Induktion der Entzündungsmarker IL-1ß, TNF, MCP-1 und CXCL10 in allen untersuchten Organen führte und bestätig-ten somit die Verlässlichkeit des verwendeten Modells. Des Weiteren konnten gezeigt werden, dass einige Kandidatenmarker wie P-selectin, IL-6, KIM-1, C3 und Lipocalin-2 organspezifisch reguliert werden. Ferner zeigte sich bei der Un-tersuchung anhand isolierter Leukozyten aus den jeweiligen Organen, dass der Hirntod zu einer Reduktion von Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und T Zellen ausschließlich in der Leber führt, wobei die Anzahl der Dendritischen Zellen im Herzen und in den Nieren vermindert werden. Im zweiten Teil der Studie unter-suchten wir den potentiellen synergistischen Effekt von Spenderhirntod auf den Ischämie-/Reperfusionsschaden (IRI) in einem syngenen Nieren- und Herz-transplantationsmodell. Im Gegensatz zur bestehenden Literatur konnten wir keine nachteiligen Auswirkungen von BD auf den IRI unter Verwendung der Kandidatenmarker aus dem Phänotypisierungsexperiment beobachten. Dieses Ergebnis wurde durch die Analyse der Funktionsparameter bestätigt. Hingegen zeigte sich auch hier wieder ein deutlicher Einfluss auf die NK-Zellen im Trans-plantat, welche nach der syngenen Transplantation in der Niere erhöht, im Her-zen allerdings erniedrigt waren. Zusammenfassend betrachtet belegen unsere Daten, dass die jeweiligen soliden Organe durch den Hirntod unterschiedlich beeinflusst werden und wir konnten erstmalig zeigen, dass NK-Zellen moduliert werden. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Entwicklung potentieller or-ganspezifischer Strategien zur Organvorbehandlung möglicherweise zu einer Verbesserung der Transplantatqualität führen könnte.

Zusammenfassung (Englisch)

Brain death (BD) and its complex pathophysiological changes have been shown to impair allograft quality. In this context, the continuously increasing gap be-tween the availability of grafts and patients waiting for transplantation necessi-tates novel strategies to counteract BD-related graft loss. It is therefore essen-tial to understand the underlying molecular and cellular mechanisms of BD lead-ing to impaired graft quality in more detail. In a first set of experiments we in-tended to study whether different solid organs are influenced by BD to a similar extent. For this purpose we developed a murine model of BD in which C57BL/6 mice underwent BD induction followed by 4 hours of continuous ventilation. The analysis revealed that donor BD resulted in the induction of inflammatory mark-ers including IL-1ß, TNF, MCP-1 and CXCL-10 in all investigated organs em-phasizing the feasibility of our model. Moreover, we detected an organ-specific up-regulation of candidate genes in various organs for P-selectin, IL-6, KIM-1, C3 and Lipocalin-2. By analyzing leukocyte subsets from harvested organs, significant lower percentages of Natural Killer (NK) cells and T cells were exclu-sively observed for BD livers, whereas an efflux of dendritic cells was detected for hearts and kidneys. In a second set of experiments we aimed to study the potential synergistic effects of BD on ischemia reperfusion injury (IRI) in synge-neic kidney and heart transplantation models. In contrast to existing literature, we did not detect detrimental effects of BD on IRI reflected by the measurement of inflammatory candidate markers as assessed in the phenotyping study or functional parameters indicative for graft function. However, a significant influ-ence on NK cells was observed as demonstrated by increased NK cell frequen-cies in transplanted kidneys, whereas NK cell numbers were clearly lower in hearts. In summary, our data clearly highlight the organ-specific influence of donor BD and illustrate its impact on NK cells for the very first time. Our results further suggest the development of organ-specific pre-treatment schemes in order to improve BD organ quality.

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