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Titelaufnahme

Titel
Oral drug delivery : adhesive versus non-adhesive formulations / eingereicht von Sabine Hauptstein
VerfasserHauptstein, Sabine
Begutachter / BegutachterinSenel, Sevda
GutachterBernkop-Schnürch, Andreas
Erschienen2014
Umfang251 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftInnsbruck, Univ., Diss., 2014
Datum der AbgabeSeptember 2014
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Mucoadhäsion / Mucuspenetration / peroral / Thiomere / SNEDDS / Nanopartikel
Schlagwörter (EN)mucoadhesion / mucopenetration / oral drug delivery / thiomers / SNEDDS / nanoparticles
Schlagwörter (GND)Orale Applikation / Bioverfügbarkeit / Schleim / Polymere / Thiolgruppe
URNurn:nbn:at:at-ubi:1-2609 Persistent Identifier (URN)
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Oral drug delivery [3.69 mb]
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

orale Einnahme von Medikamenten war schon immer eine der beliebteste Darreichungsformen. Jedoch gibt es viele hoch potente Arzneistoffe, die peroral appliziert eine schlechte Bioverfügbarkeit aufgrund von schlechter Absorption oder enzymatischem Abbau aufweisen. Daher sind innovative Darreichungsformen die ein besseres Targeting und/oder eine Schutzfunktion gegenüber Enzymen aufweisen können, gefragt. Folglich war es Ziel dieser Arbeit, bereits bestehende Ansätze in der Formulierungsentwicklung zu verbessern und neue Strategien zu untersuchen. Dabei wurden zwei verschiedene Strategien verfolgt, zum einen mucoadhäsive Formulierungen und zum anderen Mucus-penetrierende Systeme. Grundlage der mucoadhäsiven Formulierungen bildeten die Substitution von Polymeren, die entweder ein Kohlenhydrat- oder ein Polyacrylsäure-Grundgerüst aufwiesen. Aufgrund der starken Wechselwirkungen von Mercaptanen mit Mucusbestandteilen wurden diese Polymere thiolisiert. Um die freien Thiol-Gruppen vor Oxidation zu schützen und die pH-Abhängigkeit der Reaktivität aufzuheben, wurden die Thiol-Gruppen weiter modifiziert indem ein aromatisches Mercaptan über eine Disulfidbrücke gebunden wurde. Die so modifizierten Polymere wiesen eine stark verbesserte Mucoadhesion auf und zeigten eine erhöhte Reaktivität im sauren Millieu. Außerdem kam es zu einer gesteigerten Wasseraufnahmekapazität, verzögerter Wirkstofffreisetzung, erhöhter Viskosität und verbesserter Kohäsion durch quervernetzende Disulfidbrückenbildung. Des Weiteren wurden die mucus-penetrierenden Eigenschaften eines sogenannten „self-nanoemulsifying drug delivery systems“ (SNEDDS) durch die Einlagerung von thiol-modifizierten C8- und C12-Alkylketten verbessert. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die Einlagerung von Peptiden und Nucleinsäuren in SNEDDS zu einem verminderten enzymatischen Abbau jener führt. In einer in vivo Studie konnte eine verbesserte Bioverfügbarkeit ein es Peptid-Wirkstoffes durch Einlagerung in SNEDDS bestätigt werden. Durch Einlagerung eines mucolytischen Enzymes in Polymer-Nanopartikel konnten die Mucus-penetrierenden Eigenschaften dieser deutlich verbessert werden. Das komplexierte Enzym war in der Lage, die Viskosität des Mucus herabzusetzen und so die Penetration eines Inkorporierten Modelwirkstoffes zu verbessern. Die Ergebnisse dieser Arbeit verdeutlichen, dass beide Ansätze, die mucoadhesiven Darreichungsformen und die Mucus-penetrierenden Formulierungen, eine vielversprechende Basis für neue oral Applikationssysteme darstellen.

Zusammenfassung (Englisch)

Oral drug delivery is and probably always will be patients route of choice. Unfortunately, many high potent drugs show low permeability or rapid degradation when administered via the gastrointestinal tract. Therefore, novel drug delivery systems for better targeting and protection of the drug are on demand. Hence, the aim of this thesis was to improve existing and evaluate novel strategies for oral application. Thereby two different attempts were persuaded, mucoadhesive and mucus penetrating drug delivery systems. For the development of mucoadhesive drug delivery systems different polymers with carbohydrate or poly(acrylic acid) backbones were thiolated as thiol groups show strong interactions with mucus substructures. To overcome drawbacks of free thiolgroups like oxidation and pH depended reactivity, polymers were further modified by attachment of an aromatic mercaptane via disulfide bond formation. These modification led to a more pronounced mucoadhesive effect and to higher reactivity in acidic environment. Additionally, obtained polymers showed strongly improved water-uptake, controlledrelease, a higher viscosity and cohesive properties as a result of a disulfide crosslinking process stabilizing the polymeric matrix. Moreover, mucus penetrating properties of a self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) were improved by using novel C8- and C12-thiols, as the thiol groups are able to break disulfide-linkage of mucus glycoproteins. Further, a protective effect against enzymatic degradation of the SNEDDS for peptide and DNA drugs could be proven in vitro. An in vivo study carried out confirmed improved oral bioavailability of a peptide drug after incorporating into SNEDDS compared to the peptide control solution. Additionally, mucus penetrating nanoparticles were prepared by complex-formation with the mucolytic enzyme papain. The attached enzyme lowers the viscosity of the mucus gel leading to an improved penetration of an incorporated model drug. Regarding results of this thesis, both strategies,mucoadhesion as well as mucus penetration are promising approaches for oral drug delivery especially for sensitive and low permeability drugs.