Titelaufnahme

Titel
Sprouty2/4 deficiency reduces neurodegeneration and stimulates astrocytosis induced by kainic acid in the dorsal hippocampus / Sitthisak Thongrong
VerfasserThongrong, Sitthisak
Begutachter / BegutachterinSchrott-Fischer, Anneliese ; Martínez Millán, Luis
Betreuer / BetreuerinKlimaschewski, Lars
Erschienen2014
UmfangV, 62 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftInnsbruck, Med. Univ., Diss., 2014
Datum der AbgabeSeptember 2014
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Sprouty / Hippkampus / Kainsäure / Epilepsie / ERK
Schlagwörter (EN)Sprouty / Hippocampus / Kainic acid / Epilepsy / ERK
Schlagwörter (GND)Kainsäure / Injektion / Hippocampus / Astrozyt / Cytose
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Zusammenfassung (Deutsch)

Sprouty (Spry) Proteine spielen eine Schlüsselrolle als negative Feedback-Inhibitoren des Ras/Raf/ERK Signalweges von verschiedenen Rezeptor Tyrosin Kinasen. Unter den vier Sprouty Isoformen sind Spry2 und Spry4 im Hippokampus exprimiert. In dieser Studie haben wir die möglichen Effekte von Spry2 und Spry4 Hypomorphismus auf Epilepsie, induziert durch Kainsäure (KA) Injektion in den dorsalen Hippokampus, in zweifach-heterozygoten Spry2/4 Knockout-Mäusen untersucht. Der Schwellenwert für Anfälle bei diesen Mäusen war signifikant reduziert im Vergleich zu unbehandelten Wildtyp (WT) Mäusen, aber nicht vier Wochen nach KA Injektion. Histomorphologische Analyse zeigte, dass die neuronale Degeneration in der CA1 und CA3 Hauptneuronen-Schicht von Spry2/4+/- Mäusen reduziert war sowie auch in den Interneuronen der CA1 und Hilusregion im kontralateralen Hippokampus drei Wochen nach KA Injektion. Weiters resultierte der Mangel an Spry2/4 in reduziertem Zelltod von Somatostatin- und Neuropeptid Y-exprimierenden Interneuronen. Die Verteilung der Körnerzellen des Gyrus dentatus war signifikant vermindert in Spry2/4+/- Mäusen im Vergleich zu WT Mäusen. Zudem nahm die Intensität der GFAP Färbung sowie die Anzahl der reaktiven Astrozyten in läsionierten Regionen von Spry2/4+/- Mäusen zu. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass, obwohl der Schwellenwert für Anfälle reduziert ist in naiven Spry2/4+/- Mäusen, die Neurodegeneration und die Verteilung der Körnerzellen in der subchronischen Phase nach KA Injektion abgeschwächt ist, was Spry zu möglichen pharmakologischen Zielproteinen macht in neurologischen Erkrankungen, die in Neurodegeneration enden. Die derzeitigen Daten sind in Einklang zu bringen mit der etablierten Funktion von RTK-abhängigen Signalwegen auf die Astrozyten-Proliferation und den Schutz vor neuronalem Zelltod, und deuten auf eine Rolle von Sprys in der Migration von differenzierten Neuronen hin.

Zusammenfassung (Englisch)

Sprouty (Spry) proteins play a key role as negative feedback inhibitors of the Ras/Raf/ERK pathway downstream of various receptor tyrosine kinases. Among the four Sprouty isoforms, Spry2 and Spry4 are expressed in the hippocampus. In this study, we analyzed the possible effects of Spry2 and Spry4 hypomorphism on epilepsy induced by local kainic acid (KA) injection into the dorsal hippocampus of double heterozygous Spry2/4 knockout mice. The seizure threshold of these mice was significantly reduced as compared to wildtype (WT) mice at naive state, but not at 4 weeks after KA injection. Histomorphological analysis revealed that neuronal degeneration was reduced in CA1 and CA3 principal neuron layers of Spry2/4+/- mice as well as in interneurons of the CA1 and hilar region in the contralateral hippocampus 3 weeks following KA injection. Moreover, Spry2/4 deficiency resulted in reduced cell death of somatostatin and neuropeptide Y expressing interneurons. Dentate granule cell dispersion was significantly diminished in Spry2/4+/- mice as compared to WT mice. Moreover, GFAP staining intensity and number of reactive astrocytes increased in lesioned areas of Spry2/4+/- mice. Taken together, although the seizure threshold is reduced in naive Spry2/4+/- mice, neurodegeneration and granule cell dispersion is mitigated in the subchronic phase following KA injection identifying Spry proteins as possible pharmacological targets in neurological disease resulting in neurodegeneration. The present data are consistent with the established functions of RTK dependent pathways in astrocyte proliferation and protection from neuronal cell death and suggest a role of Sprys in migration of differentiated neurons.