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Title
Development of novel nanocarrier systems for mucosal drug delivery / eingereicht von Saskia Katharina Köllner
AuthorKöllner, Saskia Katharina
Thesis advisorBernkop-Schnürch, Andreas
PublishedInnsbruck, März 2017
Description137 Blätter : Illustrationen, Diagramme
Institutional NoteUniversität Innsbruck, Dissertation, 2017
Date of SubmissionMarch 2017
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Nanoträger / Mukusbarriere / Permeation / SEDDS
Keywords (EN)nanoparticles / SEDDS / mucosal drug delivery / mucus barrier / mucus permeation / mucoadhesion / nanoparticles - SEDDS - mucosal drug delivery - mucus barrier - mucus permeation - mucoadhesion
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Abstract (German)

Da eine große Anzahl an Körperoberflächen durch eine Schleimschicht geschützt ist, welche auch eine Barriere für Wirkstoffe darstellt, sind innovative Ansätze zur Überwindung dieser Mukusschicht bei gleichzeitig verlängerter Verweildauer an der Membran von größter Wichtigkeit. Es war daher das Ziel dieser Dissertation, neuartige Systeme für die Wirkstoffabgabe zu entwickeln, in denen das Konzept der Mukoadhäsion als auch der Aspekt der Mukuspermeation kombiniert wurde. Einerseits wurden Nanopartikel auf Basis thiolisierter Polymere etabliert und hinsichtlich der Mukoadhäsion sowie der Diffusionsqualität untersucht. Innerhalb dieser Arbeit wurde gezeigt, dass der pKa-Wert der ausgewählten Thiol-Liganden, die für die Herstellung der thiolisierten Polymere herangezogen wurden, eine entscheidende Rolle bei der Reaktivität von Thiolgruppen spielt. Bei der Verwendung höherer pKa-Werte konnte ein verbessertes Diffusionsverhalten von Nanopartikeln durch den Mukus gezeigt werden. Um die Mukusbarriere zu überwinden und gleichzeitig eine verlängerte Verweilzeit zu gewährleisten, wurde ein mukoadhäsives System auf der Basis von Thiomeren untersucht, welches aufgrund des Vorhandenseins des Enzymes Papain gleichzeitig auch mukolytische Eigenschaften aufweist. Andererseits wurden lipophile Nanoträger, sogenannte "self-emulsifying drug delivery systems" (SEDDS) entwickelt, welche das Zetapotential von negativ zu positiv verändern können. Zusätzlich zu SEDDS, die für die orale Verabreichung geeignet sind, wurden vaginale SEDDS entwickelt und in Bezug auf Permeation und Ausbreitung über die Vaginalschleimhaut getestet. Auf Grund einer Vielzahl an möglicher Wechselwirkungen von Arzneistoffen mit dem Mukus, sind SEDDS ein vielversprechender Ansatz, da diese Trägersysteme spontan Tröpfchen im Nanobereich bilden, sobald sie mit Körperflüssigkeiten in Berührung kommen, den Wirkstoff einschließen und so gegen die Mukusinteraktion schützen. Zusätzlich zu den Verbesserungen hinsichtlich Mukoadhäsion und Mukuspermeation wurde in dieser Dissertation ein neuartiges Kapselsystem eingeführt, das in der Lage ist, Nanoträger schnell und damit unmodifiziert in ihrer trockenen Form an die Darmschleimhaut zu transportieren.

Abstract (English)

As a large number of body surfaces are covered by a mucus layer forming a potential barrier to mucosal drug delivery, innovative approaches in order to overcome the mucus barrier and simultaneously ensure prolonged residence time on mucosal membranes are highly important. It was therefore the aim of this thesis to develop novel carrier systems for mucosal drug delivery combining the concept of mucoadhesion as well as the aspect of mucus permeating properties. On the one hand, nanoparticles based on thiolated polymers were established and investigated regarding mucoadhesion as well as diffusion quality. Within this thesis it was shown that the pKa value of chosen thiol ligands immobilized on the polymeric backbone plays a crucial role on the reactivity of thiol groups as an improved diffusion behavior of nanoparticles through the mucus could be obtained by utilizing higher pKa values. In order to pass the mucus barrier by simultaneously prolonging the residence time on mucosal membranes, a mucoadhesive nanoparticulate system was successfully evaluated based on thiolated particles exhibiting also mucolytic properties due to the presence of the enzyme papain. On the other hand lipophilic nanocarrier meaning self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) were developed with the ability to change zeta potential from negative to positive. Additionally to SEDDS suitable for oral administration, vaginal SEDDS were generated and tested in vitro regarding permeation and spreading potential over the vaginal mucosa. As a huge number of drugs interact with the mucus gel layer, SEDDS seem to be promising as these carrier systems are forming nanodroplets when getting in contact with body fluid, encapsulating the drug and protecting it against mucus interactions. Additionally to improvements in term of mucoadhesive and mucus penetrating delivery systems a novel capsule system was introduced within this thesis capable to transport nanocarriers fast and subsequently unmodified in their dry form to the intestinal mucosa.

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