Titelaufnahme

Titel
Modeling modulators for steroid hormone actions : receptor ligands and biotransformation inhibitors / von Anna Esteri Vuorinen
VerfasserVuorinen, Anna Esteri
Betreuer / BetreuerinSchuster, Daniela
Erschienen2014
Umfanggetr. Zählung : 1 DVD-R ; zahlr. Ill., graph. Darst.
HochschulschriftInnsbruck, Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Enth. u.a. 7 Veröff. d. Verf. aus den Jahren 2011 - 2014
Datum der AbgabeAugust 2014
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Pharmakophormodeling / virtuelle screening / hydroxysteroid dehydrogenase / enzym-hemmer
Schlagwörter (GND)Arzneimittelforschung / Hydroxysteroid-Dehydrogenasen / Enzyminhibitor / Pharmakophore Gruppe / Molekulardesign
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Steroidhormone regulieren mehrere Funktionen im menschlichen Körper: z. B. Wachstum, Metabolismus, sexuelle Ausdifferenzierung, Reproduktion, Inflammation, und Blutdruck. Die Hormone wirken über ihre entsprechenden Rezeptoren, aber ihre pre-rezeptor Konzentrationen sind durch Hydroxysteroid Dehydrogenase-Enzyme (HSD) reguliert. 11-HSDs spielen eine wichtige Rolle im intrazellulären Glucocorticoidmetabolismus und 17-HSDs katalysieren die lokalisierte Synthese von Sexualhormonen. Die HSD-enzyme sind daher sehr attraktive Ziele für neue Wirkstoffe gegen das Metabolische Syndrom, Typ II Diabetes, Osteoporose, und Krebsformen, die abhängig von Sexualhormonen sind. Anderseits, kann die unerwünschte Hemmung von bestimmten HSDs zu endokrinen Strörungen wie Unfruchtbarkeit oder kardiovaskulären Komplikationen führen.

Der Schwerpunkt dieser Studie lieg 11-HSDs, 17-HSD2, 4, und 7. Durch die 11-HSD1 Hemmung ist es möglich, das Metabolishe Syndrom und Typ II Diabetes zu behandlen, während 11-HSD2 Hemmung kardiovaskuläre Komplikationen verursacht. 17-HSD2 Hemmer können möglicherweise in der Behandlung von Osteoporose eingesetzt werden. Es ist nicht viel bekannt über 17-HSD7 und seine Rolle im Ausbruch von hormonal gesteuertern Krebsarten, oder über die Auswirkungen von 17-HSD4 Hemmung, aber gerade deswegen sind diese Enzyme interessante Gegenstände für weitere Untersuchungen.

Computermethoden wurden angewendet um neue HSD Hemmern zu entdecken und um biologische Aktivitäten von kleinen Molekülen zu rationalisieren. Pharmakophormodelle stellen die chemische Funktionalitäten, die einen Molekül gegen ein bestimmtes Protein aktiv machen, dar. In dieser Studie, wurden Pharmakophormodelle für 11-HSD1, 17-HSD2, 4 und 7 generiert und verfeinert. Um neue Hemmer unter Naturstoffen, synthetischen Verbindungen, bereits vorhandenen Arzneistoffen, und Umweltchemikalien zu indentifizieren, wurden diese Pharmakophormodelle für virtuelles Screening benutzt. Mit pharmakophorbasiertem virtuellen Screening wurden 16 neue 11-HSD1 Hemmer, 13 17-HSD2 Hemmer, und 2 Hemmer für 17-HSD4 entdeckt. Diese Verbindungen bieten neue Informationen und stellen einen guten Anfangspunkt für weitere Untersuchungen in dieser Enzymfamilie dar. Durch die neu entdeckten Hemmer konnten die verwendeten Pharmakophormodelle validiert werden, die jetzt für weitere virtuelle Screening Projekte eingesetzt werden können.

Zusammenfassung (Englisch)

Steroid hormones regulate multiple functions such as growth, metabolism, sexual differentiation, reproduction, inflammation, and blood pressure in the human body. They act through their target receptors; however, their pre-receptor concentrations are regulated by hydroxysteroid dehydrogenases (HSDs). 11-HSDs are responsible for the intracellular concentrations of glucocorticoids, whereas 17-HSDs catalyze the local synthesis of sex steroids. These enzymes are an attractive way to combat multiple highly prevalent conditions such as metabolic syndrome, type II diabetes, osteoporosis, and sex hormone dependent cancers. On the other hand, unintended inhibition of some of the HSDs can lead to endocrine disruption causing impaired sexual development, infertility, and cardiovascular complications.

In this study, focus was set on 11-HSDs, 17-HSD2, 4, and 7. 11-HSD1 inhibition is a way to treat metabolic syndrome and type 2 diabetes, whereas 11-HSD2 inhibition causes cardiovascular complications. 17-HSD2 inhibitors are under consideration for osteoporosis treatment. Only little is known about 17-HSD4 and 7, their inhibitors, and their role in the development of hormone dependent cancers, which makes them attractive targets for further investigations.

Computational methods were applied to discover new HSD inhibitors and to explain the observed biological activities of small molecules. Pharmacophore models, representing those chemical functionalities that make a small molecule active towards its target, were developed and refined for 11-HSD, 17-HSD2, 4, and 7 inhibitions. These models were applied for the virtual screening of several databases in order to discover new inhibitors from synthetic compounds, natural origin, already existing drugs, and environmental chemicals. Using pharmacophore-based virtual screening, 16 novel 11-HSD inhibitors, 13 new 17-HSD2, and 2 new 17-HSD4 inhibitors were discovered. These inhibitors provide new information about the HSDs, can be used as pharmacological tools, and they offer a good starting point for further research on HSDs. Moreover, the novel inhibitors validated the pharmacophore models which can be used for further virtual screening studies.