Titelaufnahme

Titel
Novel biomarkers in predicting response to intravesical Bacillus-Calmette Guérin (BCG) therapy in high-risk, non-muscle invasive bladder cancer, Renate Pichler, MD, FEBU
Weitere Titel
Neue Biomarker zur Vorhersage des Therapieansprechens auf die intravesikale BCG beim Hoch-Risiko, nicht-muskelinavsiven Blasentumor
VerfasserPichler, Renate
Betreuer / BetreuerinnenCulig, Zoran
ErschienenInnsbruck, February 2017
Umfang106 Blätter, 32 ungezählte Blätter : Illustrationen, Diagramme
HochschulschriftMedical University Innsbruck, Dissertation, 2017
Datum der AbgabeFebruar 2017
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Blasentumor / BCG / Immuntherapie / Outcome / Ansprechen-T Zellen / Tumormikroumgebung
Schlagwörter (EN)Bladder Cancer / BCG / Immunotherapy / Outcome / Response / T cells / tumor microenvironment / Bladder Cancer - BCG - Immunotherapy - Outcome - Response - T cells - tumor microenvironment
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Zusammenfassung (Deutsch)

Obwohl die intravesikale Bacillus-Calmette Guérin (BCG) Therapie immer noch die wirksamste Immuntherapie beim sogenannten high-risk, nicht-muskelinvasiven Urothelkarzinom der Blase ist, zeigen ungefähr 30% aller Patienten kein Ansprechen im Sinne eines BCG Versagens. Neue Biomarker sind klinisch von großer Bedeutung, um jene Patienten zu stratifizieren, welche am meisten von einer “blasenerhaltenden Strategie” mit BCG oder von einer sofortigen radikalen Zystektomie profitieren würde.

In einer retrospektiven Studie quantifizierten wir die lokale Dichte von verschiedenen Immunzell-Subpopulationen in formalin-fixiertem, paraffin-eingebettetem Blasentumorgewebe mittels Immunhistochemie. Zehn verschiedene monoklonale Antikörper wurden zur Detektion von tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs; CD68, CD163), B-Lymphozyten (CD20) und T- Lymphozyten Subpopulationen (CD3, CD4, CD8, GATA3, T-bet, FOXP3 und CD25) verwendet. Die Zelldichte wurde in der Lamina propria, in der Invasionsfront, im papillären Tumorstroma und im neoplastischen Urothel bestimmt. 29 (72.5%) Patienten zeigten ein BCG Ansprechen bei einem durchschnittlichen Follow-up von 35.3 Monaten. Wir zeigten eine signifikante Assoziation zwischen BCG Versagen und einer geringen Zelldichte von CD4+ und GATA3+ T Zellen, sowie eine erhöhte Dichte von FOXP3+ und CD25+ regulatorischen T Zellen, CD68+ und CD163+ TAMs. Somit scheint eine generelle Th2 Prädisposition auf Ebene von Transkriptionsfaktoren (GATA3>T-bet) das therapeutische BCG Outcome zu beeinflussen.

Das Ziel der prospektiven Folgestudie war es, den Zusammenhang zwischen einer solchen bestätigten Th2 Prädisposition und dem aktuellen, funktionalen Phänotyp vor, während und nach BCG Therapie als möglichen Biomarker zur Vorhersage des therapeutischen Ansprechens zu prüfen. Th1 (Neopterin, Tryptophan, Kynurenin, Kynurenine-Tryptophan Ratio (KTR), IL-12, IFN-, löslicher TNF-R75 und IL-2R) und Th2 (IL-4, IL-10) Biomarker sowie die CD4 Expression in T Helfer (Th), Effektor und regulatorische T Zellen wurden in 23 Patienten, welche sich einer BCG Therapie unterzogen, bestimmt. BCG Ansprecher zeigten während der BCG Therapie signifikant höhere Werte von Harnneopterin (p=0.003) und Serumneopterin (p=0.012), Kynurenin (p=0.015), KTR (p=0.005), IFN- (p=0.005) und IL-12 (p=0.003), während die IL-10 Werte im Vergleich zu den BCG Versagern signifikant abfielen (p<0.001).

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass bei BCG Ansprechern (im Vergleich zu BCG Versagern) eine generelle Th2 Prädisposition auf Ebene der Transkriptionsfaktoren (GATA3>T-bet) mit einer erhöhten produktiven Th1 Immunität während der BCG Therapie verbunden war. Ein besseres Verständnis der Th1 Regulation durch Th2 Komponenten auf molekularer Ebene wäre hilfreich, um eine noch effizientere und zielgerichtete Tumorimmuntherapie zu entwickeln, vor allem bei Patienten mit einem BCG Versagen.

Zusammenfassung (Englisch)

Although intravesical Bacillus Calmette-Guérin (BCG) is still the most successful immunotherapy for high-risk, non-muscle invasive bladder cancer, approximately 30% of patients are unresponsive to treatment. Novel biomarkers are important to identify patients who will benefit most from bladder preservation with BCG or early radical cystectomy. In a retrospective study, local immune cell subsets were measured on formalin-fixed, paraffin-embedded tissue sections of bladder cancer by immunohistochemistry, using ten monoclonal antibodies against tumor-associated macrophages (TAMs; CD68, CD163), B-lymphocytes (CD20) and T-lymphocyte subsets (CD3, CD4, CD8, GATA3, T-bet, FOXP3 and CD25). The cell density in the lamina propria, at the invasive front if present, in the papillary tumor stroma, and in the neoplastic urothelium was calculated. Twenty-nine (72.5%) of 40 patients were classified as BCG responders after a mean follow-up of 35.3 months. We showed a significant association for BCG failure with low density of CD4+ and GATA3+ T cells, and increased expression of FOXP3+ and CD25+ regulatory T cells as well as CD68+ and CD163+ TAMs. Thus, a general Th2 predisposition at the level of transcription factors (GATA3>T-bet) seems to influence the therapeutic response to BCG. The aim of the prospective follow-up study was to examine the relation between such a Th2 predisposition and the actual functional phenotype at baseline, during and after BCG as a potential biomarker of therapeutic response. Th1 (neopterin, tryptophan, kynurenine, kynurenine-to-tryptophan ratio (KTR), IL-12, IFN-, soluble TNF-R75 and IL-2R) and Th2 (IL-4, IL-10) biomarkers as well as CD4 expression in T helper (Th), effector and regulatory T cells were determined in 23 patients undergoing BCG therapy. BCG responders showed significantly higher levels of urinary (p=0.003) and serum neopterin (p=0.012), kynurenine (p=0.015), KTR (p=0.005), IFN- (p=0.005) and IL-12 (p=0.003) during therapy, whereas levels of IL-10 decreased significantly (p<0.001) compared to non-responders.

In conclusion, a general Th2 predisposition at the level of transcription factors (GATA3>T-bet) was combined with an increased productive Th1 type immunity in responders compared to non-responders. A better understanding of Th1 regulation by Th2 components at the molecular level would be helpful in developing a more efficient and targeted cancer immunotherapy, particularly in bladder cancer patients after BCG failure.

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