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Titelaufnahme

Titel
Entwicklung eines Synthesekonzepts zur Herstellung verzweigter Fettsäuren (FAHFA) als potentielle Antidiabetika / eingereicht von Stefan Peintner
VerfasserPeintner, Stefan
GutachterGust, Ronald
ErschienenInnsbruck, September 2016
Umfang52 Blätter : Diagramme
HochschulschriftUniversität Innsbruck, Diplomarbeit, 2016
Anmerkung
Zusammenfassung in englischer Sprache
Datum der AbgabeSeptember 2016
SpracheDeutsch
DokumenttypDiplomarbeit
Schlagwörter (DE)Fettsäuren / Diabetes Typ 2 / Synthese / Cuprat / Gillman / Reduktive Aklylierung / Glut4 / Insulin / Sensitivität / Resistenz / Swern Oxidation / Oxalylchlorid / Butyllithium / Grignard / Barbier / Reaktion / Benzylester
Schlagwörter (EN)Fatty Acid / Type 2 Diabetes / Synthesis / Cuprate / Gillman / Reductive Aklylation / Glut4 / Insulin / Sensitivity / Resistance / Swern Oxidation / Oxalylchloride / DMSO / Butyllithium / Grignard / Barbier / Reaction / Benzylester
Schlagwörter (GND)Antidiabetikum / Hydroxyfettsäuren / Chemische Synthese
URNurn:nbn:at:at-ubi:1-5237 Persistent Identifier (URN)
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Entwicklung eines Synthesekonzepts zur Herstellung verzweigter Fettsäuren (FAHFA) als potentielle Antidiabetika [8.29 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Fettsäuren stellen neben der Funktion als Energielieferanten auch eine wichtige Klasse von Signalmolekülen dar und erfüllen wichtige Aufgaben im gesamten Metabolismus. Eine neue Gruppe von verzweigten Fettsäureestern, welche die Insulinausschüttung sowie die Glucoseaufnahme durch die Aktivierung von GPR120 regulieren, regen Hoffnung auf neue Therapiemöglichkeiten eines Typ 2 Diabetes. Die Bildung dieser FAHSAs (fatty acid hydroxy-fatty acids) wird durch den Transporter GLUT-4 und den Transkriptionsfaktor ChREBP reguliert. Beide Proteine sind in insulinresistenten Patienten vor allem im Fettgewebe vermindert. Mäuse mit einer Überexpression von GLUT-4 haben eine erhöhte Lipogenese und eine verbesserte Glucosetoleranz. Der im Fettgewebe gemessene Gehalt an FAHSAs war um das bis zu 18-fache erhöht. Aus dieser Gruppe von verzweigten Lipiden war PAHSA (palmitic acid hydroxy-fatty acid) am stärksten erhöht.

Orale Applikation von synthetischem PAHSA bei wild-type Mäusen bewirkt eine verbesserte Insulinsensitivität und einen erhöhten Glucoseuptake. Chemisch unterscheiden sich die einzelnen FAHSAs über ihre Kettenlängen und der Position des Esters auf der Hydroxyfettsäure. In dieser Arbeit wurde ein Synthesekonzept erstellt, mit dem verschiedene Arten dieser verzweigten Fettsäuren generiert werden können. Nach diesem Verfahren wurde die 5 Hydroxy-palmitinoyl-nonansäure als ein Vertreter für die FAHSAs hergestellt. Bei der Entwicklung wurde darauf Wert gelegt, keine gefährlichen Reaktionen wie Ozonolysen oder stark giftige Substanzen wie Chrom(VI)-Verbindungen zu verwenden. Zwischen- wie Endprodukte wurden mittels Säulenchromatographie aufgereinigt und mit 1H NMR und IR Verfahren identifiziert.

Zusammenfassung (Englisch)

Fatty acids are an important class of signaling molecules regulating key aspects of whole body metabolism and physiology. The discovery of a new group of branched fatty acid esters enhancing insulin secretion and glucose uptake into adipose tissue by activation of GPR120 raised hope to develop new therapeutic strategies to prevent or treat Type 2 Diabetes. FAHSAs (fatty acid hydroxy-fatty acids) are synthesized in response to GLUT4-mediated glucose uptake and activation of the transcription factor ChREBP. These proteins are downregulated in white adipose tissue in insulin-resistant humans. Mice overexpressing GLUT-4 in adipose tissue have elevated lipogenesis and increased glucose tolerance. Lipodomic analysis showed an up to 18-fold elevated level of FAHSAs in these mice. Among this group of branched lipids, PAHSAs (palmitic acid hydroxy-fatty acids) were the most highly upregulated ones. Oral administration of PAHSA in wild-type mice enhanced insulin sensitivity and increased glucose uptake. FAHSA isomers differ by length of the hydrophobic chain and by the branched ester position on the hydroxy fatty acid. In this work a new concept has been developed to synthesize different types of these branched fatty acids. According to this scheme 5-hydroxy-palmitoyl-nonanoic-acid was successfully produced as a representative of FAHFAs. Development was made under concern of neither using dangerous steps like Ozonolysis nor highly toxic substances like chromium (VI)-reagents. Intermediates and final products have been purified by column chromatography and were analyzed and identified by 1H-NMR and IR Methods.