Titelaufnahme

Titel
Platelets in the Alzheimer Brain : Emphasis on Cerebral Amyloid Angiopathy
VerfasserKniewallner, Kathrin Maria
Begutachter / BegutachterinProf. Nikolaus Romani, Prof. Wolfgang Satter
Betreuer / BetreuerinProf. Humpel, Christian
Erschienen2016
HochschulschriftInnsbruck, Univ., Diss., 2016
Anmerkung
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Datum der AbgabeNovember 2016
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Morbus Alzheimer / Thrombozyten / Zerebrale Amyloidangiopathie / Blutgefäße / Nervenwachstumsfaktor (NGF)
Schlagwörter (EN)Alzheimer's Disease / Platelets / Cerebral Amyloid Angiopathy / Blood vessel / Nerve growth factor (NGF)
Projekt-/ReportnummerP24734-B24
URNurn:nbn:at:at-ubi:1-6248 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Neben extrazellulären -amyloid (A) Plaques, die Bildung von intrazellulären hyperphosphorylierten Tau tangles und extensiven Verlust von cholinergen Neuronen, ist Morbus Alzheimer (MA) durch Veränderungen im Gefäßsystem charakterisiert. Weiters ist bekannt, dass Thrombozyten große Mengen an dem Amyloid-Vorläuferprotein (APP) in ihren sekretorischen Granula beinhalten und dadurch eine bedeutende Quelle von A im Blut darstellen, was in weiterer Folge zur zerebralen Amyloidangiopathie (ZAA) führen kann. Aufgrund dieser Erkenntnisse, stellen Thrombozyten relevante Zellen dar, um den Zusammenhang zwischen denEffekten von Thrombozyten und der Entwicklung von Morbus Alzheimer zu studieren. Ziel der vorliegenden Dissertation war es (1) unsere Hypothese, dass eine Dysfunktion von Thrombozyten eine mögliche Rolle in der Entstehung der Alzheimer

Krankheit hat, zu erforschen, (2) die Rolle von Thrombozyten hinsichtlich der ZAA zu analysieren und (3) zu evaluieren, ob Thrombozyten als pharmakologisches Target fungieren können, um schädlichen Effekten der Alzheimer Krankheit entgegenzuwirken. Anhand dieser Dissertation konnte gezeigt werden, dass Thrombozyten äußerst wichtige Blutkörperchen hinsichtlich der Entstehung von MA

sind. Zudem wurde mittels Immunhistochemie festgestellt, dass sich Thrombozyten in einem Alzheimer Maus Modell und in einem menschlichem postmortem Alzheimer Gehirn hauptsächlich in zerebralen Gefäßen mit als auch ohne A-Ablagerungen befinden, was möglicherweise auf ZAA hinweist. Diese Beobachtungen wurden

mittels einer Resorufin Färbung verifiziert, was möglicherwiese auf ZAA hindeutet. Um ZAA zu studieren, haben wir ein neues Alzheimer Maus Modell gekreuzt (APP_SweDIxGFP_FLT1). Interessanterweise beobachteten wir in 4 Monate alten nicht perfundierten APP_SweDIxGFP_FLT1 Mäusen deutliche Thiazinrote Einschlüsse in zerebralen Blutgefäßen. Nachfolgende Analysen mittels Durchflusszytometrie zeigten, dass es sich bei diesen Einschlüssen um

Thrombozyten handelt. Weiters wurde festgestellt, dass Thrombozytenaggregate den Farbstoff Thiazinrot deutlich stärker anfärben können. Außerdem konnte belegt werden, dass Thrombozyten den Nervenwachstumsfaktor (NGF), der als potentes Neuroprotektivum der cholinergen Neurodegeneration entgegenwirken kann, beinhalten. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass wir Thrombozyten mit exogenem NGF beladen können. Zusammenfassend liefert diese Dissertation Einblicke in die komplexe Funktion von Thrombozyten und deren Rolle in der Entwicklung von MA. Unsere Daten zeigen außerdem, dass Thrombozyten Ansatzpunkte für pharmakologische Therapien darstellen könnten, um einigen negativen Aspekten der Alzheimer Demenz entgegenzuwirken.

Zusammenfassung (Englisch)

Alongside with extracellular -amyloid (A) plaques, intracellular formation of hyperphosphorylated Tau tangles and cholinergic cell death, Alzheimers disease (AD) is also characterized by neurovascular changes. Furthermore, it is wellestablished that platelets (thrombocytes) contain high levels of the amyloid precursor

protein (APP) in their secretory granules and are thus a crucial source of A in the blood. This could subsequently contribute to the accumulation of A in the brain and vasculature, which is known as cerebral amyloid angiopathy (CAA). Therefore, platelets are relevant cells to study the correlation between the effects of platelets

and the progression of AD. The aims of this thesis were (1) to investigate our hypothesis that a dysfunction of platelets may play a role in the development of AD, (2) to analyze the role of

platelets regarding cerebral amyloid angiopathy and (3) to determine whether platelets can function as effective therapeutic delivery vehicles or a pharmacological target in counteracting some of the detrimental effects in AD. In this thesis we could

show that platelets are crucial blood cells, linking cerebrovascular pathology and the development of AD. Moreover, we found that in an experimental AD-like mouse model and a human postmortem AD brain, platelets were mainly concentrated within cerebral blood vessels with or without A deposition, possibly representing CAA.

Further, in order to study whether platelets contribute to CAA, we crossbred a new experimental AD-like mouse mode (APP_SweDIxGFP_FLT1). Interestingly, several Thiazine Red+ inclusions were found in GFP+ vessels but only in non-perfused 4-

months old mice. These inclusions were verified by Resorufin stainings possibly representing CAA. In order to characterize these inclusions, we used Flow Cytometry analysis which demonstrated that platelets can be specifically stained by Thiazine Red, more pronounced when aggregated. Moreover, we could also show that platelets contain endogenous Nerve Growth Factor (NGF), which partly counteracts cell death of cholinergic neurons. Further, we could also show that platelets can be easily loaded with exogenous NGF.

In summary, this thesis provides highly important insights into the complex functions of platelets and their role in the progression of AD. Our data also suggest that platelets could become possible pharmacological targets for counteracting some detrimental effects in AD.