Titelaufnahme

Titel
Bioadhesive thiolated polymers as a benefit for drug delivery on mucosal membranes and non-mucosal tissues
VerfasserGrießinger, Julia Anita
Begutachter / BegutachterinBernkop-Schnürch, Andreas
Betreuer / BetreuerinBernkop-Schnürch, Andreas ; Liedl, Klaus
Erschienen2016
HochschulschriftInnsbruck, Univ., Diss., 2016
Anmerkung
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Datum der AbgabeOktober 2016
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)hydrophile Thiomere / amphiphile Thiomere / lipophile Thiomere / Bioadhäsion / mukosalen Membranen / nicht-mukosalen Geweben
Schlagwörter (EN)hydrophilic thiomers / amphiphilic thiomers / lipophilic thiomers / bioadhesion / mucosal membranes / non-mucosal tissues
Zugriffsbeschränkung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Die Schleimschicht ist eine Barriere für Systeme zur Wirkstofffreisetzung, um eine ausreichende therapeutische Wirkung zu erzielen. Diese Schicht hindert durch sterische Hindernisse und Adhäsionsprozesse die Diffusion und somit die Wirkstoffaufnahme was zur Folge hat, dass Wirkstoffe vor der systemischen Aufnahme entfernt werden. Von den mukosalen Darreichungsformen abgesehen, weist die (trans)dermale Applikationsroute auch Potential für systemische Wirkstofffreisetzung auf, jedoch stellt die äußerste menschliche Hautschicht eine sehr effektive und starre Barriere gegenüber Penetration dar. Um diese Barrieren zu überwinden, beschäftigt sich eine Strategie mit bioadhäsiven Hilfsstoffen, die eine verbesserte Haftbarkeit und eine verlängerte Verweildauer von Darreichungsformen an verschiedenen Aufnahmemembranen ermöglichen. Aus diesem Grund beschäftigt sich diese Arbeit mit der Entwicklung und der Charakterisierung von bioadhäsiven thiolisierten Polymeren für Darreichungsformen an mukosalen Membranen und nicht-mukosalen Geweben. Für diesen Zweck wurden Thiol-Gruppen tragende Liganden mit Hilfe von unterschiedlichen Synthesewegen an hydrophile, amphiphile und lipophile Polymere gebunden. Beruhend auf einem extrem hydrophilen Thiol-Gruppen tragenden Liganden, der an ein hydrophiles Polymer substituiert wurde, konnte die Löslichkeit bei physiologischen Konditionen und permeationsunterstützenden Eigenschaften des hydrophilen Polymers verbessert werden. Die Thiolisierung von einem amphiphilen Polymer, das als Darreichungsform für lipophilere Wirkstoffe genutzt werden kann, führte zu einer verbesserten Stabilität einer Öl-in-Wasser Emulsion. Hinsichtlich der Schleimhäute zeigten die hydrophilen und amphiphilen Thiomere eine verbesserte Adhäsion on bukkaler, intestinaler und vaginaler Schleimhaut geprüft durch direkte und indirekte Messungen. Darüber hinaus ermöglichte die Thiolisierung von Polymeren auch eine verlängerte Adhäsion an Membranen, die nicht mit einer Schleimschicht bedeckt sind. Es konnte gezeigt werden, dass die Thiolisierung von Glykosaminoglykane zu einer stärker ausgeprägten Bioadhäsion am Gelenkknorpel führt. Eine mögliche Erklärung ist die Interaktion zwischen den angekoppelten Thiol-Gruppen und dem Lubricin, das ein Glykoprotein im Gelenkknorpel ist. Ferner konnte eine verbesserte Adhäsion von hydrophilen und lipophilen Thiomeren an der Haut gezeigt werden, wobei ein klarer Zusammenhang zwischen den Eigenschaften der Polymere (hydrophil, lipophil, Grad der Thiolisierung) und der Adhäsionskraft festgestellt wurde. Schlussfolgernd ermöglicht die Strategie der bioadhäsiven thiolisierten Polymere als Hilfsstoffe für Darreichungsformen die Entwicklung von maßgeschneiderten Darreichungsformen, die an unterschiedlichen Schleimhäuten und nicht-mukosalen Geweben angewendet werden können.

Zusammenfassung (Englisch)

One barrier for drug delivery systems to reach sufficient therapeutic effects is a mucus gel layer. This layer inhibits the diffusion and consequently the drug absorption by steric hindrances or adhesion processes resulting in a pre-systemic removal of active pharmaceutical ingredients. Apart from mucosal drug delivery, the (trans)dermal route has also potential for systemic drug delivery, however the outermost layer of human skin provides a very effective and rigid barrier against penetration. In order to overcome these barriers, one strategy is focusing on bioadhesive excipients providing an improved contact and a prolonged resistance time of delivery systems on various absorption membranes. Hence, this thesis focuses on development and characterisation of bioadhesive thiolated polymers for drug delivery on mucosal membranes and non-mucosal tissues. For this purpose, thiol bearing ligands were immobilized on hydrophilic, amphiphilic and lipophilic polymers via different synthetic pathways. Based on the attachment of an extremely hydrophilic thiol bearing ligand to hydrophilic polymeric backbone, the solubility at physiological conditions and permeation enhancing effects could be achieved. Furthermore, thiolation of amphiphilic polymers as a drug delivery system for more lipophilic drugs led to improved stabilization of oil-in-water emulsions. Concerning mucosal membranes, the obtained hydrophilic and amphiphilic thiomers showed strongly improved adhesive capacity on buccal, intestinal and vaginal mucosa proven via direct and indirect techniques. Moreover, thiolation of polymers resulted in a prolonged adhesion also on non-mucosal membranes. It could be demonstrated that thiolation of glycosaminoglycan backbone led to a more pronounced bioadhesion to the articular cartilage by possible interaction between the attached thiol groups and a glycoprotein called lubricin. Moreover, an enhanced skin-adhesion of hydrophilic and lipophilic thiomers could be proven, wherein a clear correlation between polymer character, more precisely hydrophilic or lipophilic, or the degree of thiolation and adhesion, could be demonstrated. Consequently, the strategy of bioadhesive thiolated polymers as excipients for drug delivery systems permits the development of tailor-made drug delivery systems applicable on various mucosa and non-mucosal tissues.