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Title
Quantum mechanical/molecular mechanical molecular dynamics simulations of biomacromolecules / Mag. rer. nat. Manuel Hitzenberger
AuthorHitzenberger, Manuel
CensorHofer, Thomas ; Garofalini, Stephen
Thesis advisorHofer, Thomas
PublishedInnsbruck, October 2016
Description121 Blätter : Illustrationen, Diagramme
Institutional NoteUniversität Innsbruck, Dissertation, 2016
Date of SubmissionOctober 2016
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)QM/MM MD / Quantenmechanik / DFT / Sonic Hedgehog / Shh / Robotnikinin
Keywords (EN)QM/MM MD / quantum mechanics / DFT / Sonic Hedgehog / Shh / Robotnikinin / QM/MM MD - quantum mechanics - DFT - Sonic Hedgehog - Shh - Robotnikinin
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Abstract (German)

Quantenmechanische/molekularmechanische Molekulardynamik (QM/MM MD) Simulationen stellen ein mächtiges Werkzeug für die computerunterstützte Vorhersage der Struktur und Dynamik von biologischen Systemen dar, für die Phänomene, wie Brüche bzw. Entstehung chemischer Bindungen, Polarisationseffekte und elektronische Zustandsänderungen von zentraler Bedeutung sind.

Dadurch, dass nur derjenige Teil des Systems durch Quantenmechanik beschrieben wird, auf welchem das Hauptaugenmerk der Untersuchung liegt, kann die Flexibilität und hohe Genauigkeit quantenmechanischer Methoden mit der überlegenen Effizienz von klassischen Kraftfeldern kombiniert werden. Dies ermöglicht die Anwendung von QM/MM MD auf eine große Anzahl verschiedener Systeme.

Diese Dissertation beschäftigt sich mit den Einzelheiten der Kopplung der QM und MM Regionen in Simulationen von Biomakromolekülen wie Proteine und DNA. Die hierbei entwickelte Methode wird anschließend für Simulationen des extrazellulären Signalproteins Sonic Hedgehog (Shh) angewendet. Shh spielt eine wichtige Rolle bei der Embryonalentwicklung und rückt auch zunehmend auf dem Gebiet der Krebsforschung in den Focus der Wissenschaft. Zu den, im Zuge dieser Dissertation gewonnenen, Einblicken gehören unter anderem der Einfluss von Metallionen auf die Struktur und Oberflächenzusammensetzung von Shh und die Protein-Liganden-Wechselwirkungen zwischen Sonic Hedgehog und seinem einzigen bekannten Inhibitor, Robotnikinin.

Abstract (English)

Hybrid quantum mechanical/molecular mechanical molecular dynamics (QM/MM MD) simulations are a powerful tool for the computational prediction of the structure and dynamics of biological systems in which phenomena such as bond formation/cleavage, polarization effects and electronic state transitions are of critical importance. By describing only the chemically most relevant part of the system via quantum mechanical methods, the flexibility and high accuracy of quantum mechanics is combined with the supreme efficiency of force field-based approaches, enabling the theoretical investigation of a huge variety of chemical systems. This thesis addresses the specifics concerning the coupling of the QM and MM regions in simulations of biomacromolecules, such as proteins and DNA. After establishing a suitable QM/MM coupling scheme it is applied to investigations of the extracellular signaling protein Sonic Hedgehog (Shh), relevant for developmental biology and cancer research. Insights gained from these studies include the influence of metal ions to the structure and surface composition of Shh, as well as protein-ligand interactions mediating the successful inhibition of Shh by the small molecule robotnikinin.

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