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Title
Virtual screening for flexible protein targets cytochrome P450 enzymes, liver X receptors, and neuraminidases / by Susanne von Grafenstein
Additional Titles
Virtual Screening for Flexible Protein Targets Cytochrome P450 Enzymes, Liver X Receptors, and Neuraminidases
AuthorGrafenstein, Susanne von
Thesis advisorLiedl, Klaus R.
Published2014
Description287 Bl. : Ill., graph. Darst.
Institutional NoteInnsbruck, Univ., Diss., 2014
Date of SubmissionJuly 2014
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Theoretische Chemie / Moleküldynamik / Screening / Wirkstoffentwicklung / Computermodelle / Proteinflexbilität
Keywords (EN)Theoretical Chemistry / Molecular dynamics simulations / Virtual screening / Drug design / Computer-aided Modelling / Protein flexibility / Theoretical Chemistry - Molecular dynamics simulations - Virtual screening - Drug design - Computer-aided Modelling - Protein flexibility
Keywords (GND)Arzneimittelentwicklung / Molekulardesign / Docking <Chemie> / Zielstruktur / Cytochrom P-450 / Isoenzym / Aufsatzsammlung
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Abstract (German)

Virtual Screening beschreibt die Anwendung von Computer-Modellen zum Durchsuchen von Molekül-Datenbanken. Typischerweise wird dieser Ansatz zum Anreichern und Identifizieren von potentiellen Leitstrukturen für die Wirkstoffentwicklung angewendet. Methodisch unterscheidet man Liganden-basierte und Struktur-basierte Techniken. Bei Struktur-basierten Methoden geht die Struktur des Targets, klassischerweise ein Protein, mit ein. Dabei erschwert die interne Flexibiltät der Proteine die Anwendung.Der Fokus dieser Arbeit liegt auf der Anwendung von Virtual Screening unter der Berücksichtigung der Proteinflexibilität für die folgenden Proteine: Cytochrome P450 Enzyme, Liver X Rezeptoren und Neuraminidasen.Diese Zielstrukturen wurden wegen ihrer ausgeprägten Proteinflexibilität, aber auch der wegen der Zusammenarbeit mit Experten für die jeweiligen Fragestellungen ausgewählt. Drei Veröffentlichungen in Fachzeitschriften sowie ein Buchbeitrag bilden den Kern dieser kumulativen Arbeit. Die unterschiedlichen Techniken, die dabei zum Einsatz kamen, werden methodisch dargestellt. Zusammenfassend wird verglichen, wie in den verschiedenen Ansätzen jeweils auf die Proteinflexibilität eingegangen wurde.

Abstract (English)

Virtual screening describes the application of computational modeling techniques on databases of chemical compounds in order to identify hit compounds. This approach is typically used to identify or enrich suitable candidates in drug development campaigns. Ligand-based and structure-based modeling tools are classified. Structure-based models describe the interaction of a potential ligand and the target structure. One of the current challenges is integration of potential flexibility of the target protein. The major focus of this thesis is application of different virtual screening strategies which allow to integrate protein flexibility on the targets: Cytochrome P450 enzymes, liver X receptors, and neuraminidases.Besides the common protein flexibility, the choice of targets is also the consequence of having collaboration partners in the respective experimental field. Three publications in journals and a book contribution make the core part of this cumulative thesis. The different applied techniques were presented methodologically. In summary, the different approaches to consider protein flexibility are compared.

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