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Titelaufnahme

Titel
Characterization of mitochondrial RNA processing in HSD10 disease / by Andrea Deutschmann
VerfasserDeutschmann, Andrea
Begutachter / BegutachterinKraft, Hans-Georg ; Prokisch, Holger
GutachterZschocke, Johannes
Erschienen2014
Umfang80 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftInnsbruck, Med. Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
Datum der AbgabeJuni 2014
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)HSD10 Erkrankung / mitochondriale RNase P / MRPP1 / unprozessierte tRNA
Schlagwörter (GND)Hydroxysteroid-Dehydrogenasen / Genmutation / Mitochondriale RNS / Prozessierung / Endoribonuklease P
URNurn:nbn:at:at-ubi:1-621 Persistent Identifier (URN)
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Characterization of mitochondrial RNA processing in HSD10 disease [2.08 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Die HSD10 Erkrankung ist eine seltene, X-chromosomal vererbte Erkrankung im Kindesalter, die mit einem progressiven neurodegenerativen Verlauf assoziiert ist und für die es bislang keine Behandlungsmöglichkeiten gibt. „Missense“ Mutationen im HSD17B10 Gen führen zu einem Mangel des mitochondrialen Enzyms 2-Methyl-3-hydroxybutyryl-CoA Dehydrogenase, das im Isoleucin Metabolismus eine wichtige Rolle spielt. HSD10 wurde als Komponente des mitochondrialen RNase P Protein Komplexes identifiziert, dem Enzymkomplex, der für die exakte Prozessierung der mitochondrialen tRNA Vorstufen am 5‘-Ende verantwortlich ist. Wir konnten zeigen, dass die Proteinexpression von HSD10 in Fibroblasten von Patienten mit der Mutation p.R130C, die mit einer schweren Verlaufsform assoziiert ist, signifikant reduziert ist. Dies trifft jedoch nicht auf Patienten mit Mutation p.Q165H zu, die sich trotz Verlust der enzymatischen Funktion von HSD10, neurologisch normal entwickeln. Zusätzlich konnten wir beobachten, dass eine Verringerung der HSD10 Protein Menge mit einer Reduktion des MRPP1 Proteins einhergeht, wobei die Proteinexpression von MRPP3 davon nicht betroffen ist. Der Verlust von HSD10, sowohl im HSD10 knock-down als auch in Patienten Fibroblasten mit der Mutation p.R130C, führte zu einer Akkumulation von unprozessierten tRNA Vorstufen am schweren Strang; Transkripte des leichten Stranges waren nicht betroffen. Zusammengefasst zeigen diese Ergebnisse, dass HSD10 eine entscheidende Rolle bei der Ausbildung des HSD10/MRPP1 Komplexes spielt und das der Verlust von HSD10 zu einer verminderten Prozessierung von prä-tRNA Transkripten des schweren Stranges führt. Diese Ergebnisse könnten zur Aufklärung der mitochondrialen Dysfunktion in der HSD10 Erkrankung beitragen.

Zusammenfassung (Englisch)

HSD10 disease is a rare X-chromosomal childhood disorder characterized by severe developmental impairment, progressive neurological symptoms, and cardiomyopathy. There are as yet no effective treatment options. Missense mutations in the HSD17B10 gene cause a deficiency of the mitochondrial 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase involved in isoleucine metabolism. The identification of HSD10 as part of the mitochondrial RNase P protein complex, which is responsible for the exact 5-end cleavage of mitochondrial precursor tRNAs, shed new light on a dehydrogenase-independent function of HSD10. Here, we demonstrate that HSD10 protein expression is significantly reduced in human fibroblasts with mutation p.R130C, associated with a severe disease course, but not mutation p.Q165H. Patients carrying mutation p.Q165H show normal cognitive development despite complete loss of the dehydrogenase activity. Moreover, a reduction in HSD10 levels was associated with reduced expression of MRPP1 protein, but not MRPP3. Upon loss of HSD10, either in HSD10 knock-down cells or patient fibroblasts with HSD10R130C, we found impaired processing of tRNA precursors of the mitochondrial heavy strand, but not the light. Taken together, our results indicate that HSD10 plays a crucial role in the HSD10/MRPP1 complex formation, and loss of HSD10 results in impaired mitochondrial tRNA processing of at least heavy strand precursor transcripts. The findings may help to explain mitochondrial dysfunction observed in HSD10 disease.