Go to page
 

Bibliographic Metadata

Title
Enhanced axon outgrowth and improved long-distance axon regeneration in Sprouty2 deficient mice / Letizia Marvaldi
AuthorMarvaldi, Letizia
CensorWenning, Gregor ; Angelov, Doychin
Thesis advisorKlimaschewski, Lars
Published2014
Description83 Bl. : Ill., graph. Darst.
Institutional NoteInnsbruck, Med. Univ., Diss., 2014
Date of SubmissionMay 2014
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Sprouty / Axotomie / Neuritenwachstum / Innervation / FGF-2 / NGF / CGRP / IB4
Keywords (EN)Sprouty / Axotomy / neurite outgrowth / innervation / FGF-2 / NGF / CGRP / IB4
Keywords (GND)Rezeptor-Tyrosinkinasen / Enzyminhibitor / Signalkette / Axon / Fibroblastenwachstumsfaktor / Nervenwachstumsfaktor / Calcitonin gene-related peptide
URNurn:nbn:at:at-ubi:1-336 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
Files
Enhanced axon outgrowth and improved long-distance axon regeneration in Sprouty2 deficient mice [3.33 mb]
Links
Reference
Classification
Abstract (German)

Sproutyproteine sind Negativfeedbackinhibitoren des Tyrosinkinaserezeptor-signalweges. Es wurde bereits gezeigt, dass die Herabregulation der Sprouty2-Expression axonales Längenwachstum in Kulturen von zentralen und peripheren Neuronen fördert. In dieser Dissertationsschrift wurden Mäuse mit globaler Sprouty2-Genabschaltung mit Fokus auf axonalen Wachstum in vitro und in vivo analysiert. Adulte, artifiziell kultivierte Neurone aus Sprouty2-defizienten sensorischen Ganglia zeigten eine stärkere Aktivierung der "Extracellular-Regulated Kinase" und vermehrtes axonales Wachstum. Wobei bei Neuronen mit heterozygotem Sprouty2+/--Genotyp vorwiegend axonales Längenwachstum auftrat, während sich bei Neuronen mit homozygotem Sprouty2-/--Genotyp mehr axonale Verästelungen zeigten. Nach artifizieller Ischiasnervquetschung, erholten sich Sprouty2+/- motorisch schneller, was sich jedoch nicht in sensorischen Testverfahren bestätigen ließ. (Sprouty2-/--Mäuse vertrugen die für die tierchirurgischen Prozeduren notwendige Anästhesie nicht.) Wir führen die verbesserte Leistung im "Rotarod"-Test auf eine höhere Anzahl von myelinisierten Fasern im regenerierenden Ischiasnerv, eine höhere Anzahl von motorischen Endplatten und erhöhte Mengen der mRNA von GAP-43, einem nachgeordneten Zielgen der "Extracellular-Regulated Kinase", zurück. Andererseits zeigten Sprouty2-/--Mäuse erhöhte mechano-sensorische Aktivität im Von Frey-Test, die von erhöhter Innervation der Epidermis, einer vermehrten Anzahl von unmyelinisierten Fasern und mehr IB4-positiven Neuronen im Spinalganglion begleitet ist. Die vorliegenden Resultate bestätigen die funktionale Bedeutung des Tyrosinkinaserezeptorensignalweges für axonales Wachstum während der biologischen Entwicklung und der Regeneration verletzter Nerven. Außerdem legen diese Ergebnisse

Abstract (English)

Sprouty proteins are negative feedback inhibitors of receptor tyrosine kinase signaling. Down-regulation of Sprouty2 has been demonstrated to promote elongative axon growth of cultured peripheral and central neurons. In this thesis, we analyzed Sprouty2 global knockout mice with respect to axon outgrowth in vitro and peripheral axon regeneration in vivo. Adult neurons dissociated from Sprouty2 deficient sensory ganglia reveal stronger ERK activation and enhanced axon outgrowth with prominent axon elongation of heterozygous Sprouty2+/- neurons, whereas homozygous Sprouty2-/- neurons exhibit an axonal branching phenotype. Following sciatic nerve crush, Sprouty2+/- mice recover faster in motor but not in sensory testing paradigms (Sprouty2-/- mice do not tolerate anesthesia required for nerve surgery). We attribute the improvement in the rotarod test to higher numbers of myelinated fibers in the regenerating sciatic nerve, higher densities of motor endplates in hind limb muscles and increased levels of GAP-43, a downstream target of extracellular regulated kinase signaling. On the other hand, homozygous Sprouty2-/- mice reveal enhanced mechanosensory function (von Frey test) that is accompanied by an increased innervation of the epidermis, elevated numbers of unmyelinated axons and more IB4-positive neurons in dorsal root ganglia. The present results corroborate the functional significance of receptor tyrosine kinase signaling inhibitors for axon outgrowth during development and nerve regeneration and propose Sprouty2 as a novel potential target for pharmacological inhibition to accelerate long-distance axon elongation in injured peripheral nerves.