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Title
Validation and characterization of the novel, putative prognostic biomarkers CHAC1 and NFE2L2 in breast cancer / Mag. Biol. Barbara Wolf
AuthorWolf, Barbara
Thesis advisorFiegl, Heidelinde
PublishedInnbruck, June 2016
Description130 Blätter : Diagramme
Institutional NoteMedizinische Universität Innsbruck, Dissertation, 2016
Date of SubmissionJune 2016
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Brustkrebs / Biomarker / Prognose / CHAC1 / NFE2L2
Keywords (EN)Breast Cancer / Biomarker / Prognosis / CHAC1 / NFE2L2 / Breast Cancer - Biomarker - Prognosis - CHAC1 - NFE2L2
Keywords (GND)Brustkrebs / Biomarker / Individualisierte Medizin
URNurn:nbn:at:at-ubi:1-4242 Persistent Identifier (URN)
Restriction-Information
 The work is publicly available
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Validation and characterization of the novel, putative prognostic biomarkers CHAC1 and NFE2L2 in breast cancer [3.53 mb]
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Abstract (German)

Brustkrebs ist weltweit die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Frauen und ist die Hauptursache für Krebstodesfälle bei Patientinnen. Ein besseres Verständnis für die Biologie des Brustkrebses ist daher nötig, wobei weiterhin Bedarf an neuen Biomarkern zur verbesser-ten Charakterisierung von Brusttumoren besteht. Dies wiederum dient als Basis für die Ent-scheidungsfindung bei individualisierten Therapien. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit zwei potentiell prognostischen Brustkrebs-Biomarkern, nämlich CHAC1 und NFE2L2.

ChaC glutathione-specific gamma-glutamylcyclotransferase 1 (CHAC1) ist ein nach wie vor spärlich untersuchtes Gen, dem bereits eine prognostische Relevanz bei Brustkrebst zuge-schrieben wurde. In dieser Studie bestätigten wir anhand unabhängiger Patientenkohorten den Zusammenhang zwischen hohen CHAC1 mRNA Expressionslevels im Brusttumorgewebe und ungünstigen klinisch-pathologischen Merkmalen sowie einem kürzeren Überleben der Patientinnen. Außerdem bestätigten wir, dass CHAC1 mRNA Expressionslevels ein unabhän-giger prognostischer Faktor für das rezidivfreie sowie das allgemeine Überleben sind. Weiters untersuchten wir anhand von Brustkrebs-Zelllinien die Bedeutung einer erhöhten CHAC1-Expression. Dabei stellten wir große Unterschiede hinsichtlich Proliferation, Überleben, Chemosensitivität und Motilität der Zellen in Abhängigkeit des CHAC1-Levels zwischen den Zelllinien fest, vor allem zwischen Östrogenrezeptor-positiven und -negativen Zelllinien.

Der Transkriptionsfaktor nuclear factor, erythroid 2 like 2 (NFE2L2), ein wichtiger Regulator bei der intrazellulären antioxidativen Antwort, ist als CHAC1-Aktivator beschrieben; seine Rolle in Krebs wird hingegen kontrovers diskutiert. In dieser Studie untersuchten wir den prognostischen Nutzen der NFE2L2-Expression. Dabei wiesen wir eine Assoziation von nied-rigen NFE2L2 mRNA-Levels in Brusttumorgewebe mit nachteiligen klinisch-pathologischen Eigenschaften sowie mit einem schlechteren Überleben nach. Diese Ergebnisse wurden an-hand unabhängiger Patientenkohorten bestätigt. Weiters identifizierten wir NFE2L2-Levels als einen unabhängigen prognostischen Faktor für rezidivfreies, krankheitsspezifisches und allgemeines Überleben von Brustkrebspatientinnen, insbesondere der Untergruppe mit Östro-genrezeptor-positiven Tumoren.

Dies ist die erste Studie, in der CHAC1 und NFE2L2 als mögliche prognostische Biomarker validiert wurden, die letztlich unterstützend bei Therapieentscheidungen sein könnten.

Abstract (English)

Breast cancer is the most common cancer diagnosed in women worldwide and still represents the leading cause of cancer death in females. Therefore, further insight into the biology of breast cancer is required and, besides that, there is still a need for new biomarkers in order to improve the characterization of breast tumors. This, in turn, provides a basis for the optimiza-tion of individualized therapy decision making. The present thesis deals with two novel, puta-tive prognostic biomarkers in breast cancer, namely CHAC1 and NFE2L2.

ChaC glutathione-specific gamma-glutamylcyclotransferase 1 (CHAC1) is a still poorly char-acterized gene, which has previously been suggested to be of prognostic relevance in breast cancer. Here, we validated by means of independent breast cancer patient cohorts that high CHAC1 mRNA expression levels in breast tumor tissue are associated with adverse clinico-pathologic features and with poor patient survival. We further confirmed that CHAC1 mRNA expression levels represent an independent prognostic factor for relapse-free and overall sur-vival of breast cancer patients. Besides that, we further studied the role of elevated CHAC1 expression levels by using breast cancer cell lines. We observed considerable differences be-tween the cell lines regarding proliferation, survival, chemosensitivity, and motility of the cells dependent on CHAC1 expression levels, especially between estrogen receptor-positive and -negative cells.

The transcription factor nuclear factor, erythroid 2 like 2 (NFE2L2), a crucial regulator of the intracellular antioxidant response, is described to induce CHAC1; its role in cancer is, howev-er, subject of controversial discussion. Here, we evaluated whether NFE2L2 has a prognostic value in breast cancer. Indeed, we identified an association between low NFE2L2 mRNA expression levels in breast tumor tissue and unfavorable clinicopathologic parameters as well as worse patient survival. These findings have also been confirmed based on independent breast cancer patient cohorts. Importantly, NFE2L2 represents an independent prognostic factor for relapse-free, disease-specific, and overall survival of breast cancer patients, particularly in the subgroup with estrogen receptor-positive tumors.

In summary, this is the first study to validate CHAC1 and to identify NFE2L2 as putative prognostic biomarkers in breast cancer, which might eventually aid in personalized treatment decision making.

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