Titelaufnahme

Titel
Telmisartan-Derivate als Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors gamma : Molecular Modeling, Synthese und biologische Charakterisierung von Benzimidazol- und Carbazol-Derivaten / vorgelegt von Robert Mauersberger
Weitere Titel
Telmisartan derivatives as agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma
VerfasserMauersberger, Robert
Begutachter / BegutachterinnenGust, Ronald ; Wolber, Gerhard
Betreuer / BetreuerinnenGust, Ronald ; Schuster, Daniela
ErschienenInnsbruck, Mai 2016
UmfangVI, 194 Seiten : Illustrationen, Diagramme
HochschulschriftUniversität Innsbruck, Dissertation, 2016
Datum der AbgabeMai 2016
SpracheDeutsch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)PPAR / Nukleäre Rezeptoren / Molecular Modeling / Synthese
Schlagwörter (GND)Angiotensin-II-Blocker / Molekulardesign
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Zusammenfassung (Deutsch)

Bei den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs) handelt es sich um eine Gruppe von nukleären Rezeptoren, die hauptsächlich Funktionen im Fettsäure- und Kohlenydratmetabolismus ausüben. PPAR ist einer der drei Subtypen und entfaltet physiologischerweise Wirkungen in der Adipozytendifferenzierung und beeinflusst die Insulinsensitivität. Aktivatoren aus der Gruppe der Thiazolidindione (Glitazone) werden deshalb klinisch für die Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 verwendet, zeigten aber starke und mitunter therapielimitierende Nebenwirkungen. Die Suche nach weiteren Therapieoptionen führte zur Entdeckung sogenannter selektiver PPAR-Modulatoren (SPPARM), die sich aufgrund einer nur partiellen PPAR-Aktivität und eines veränderten Coregulator-Profils durch eine verringerte Nebenwirkungsrate bei annähernd gleichem therapeutischen Profil auszeichnen. Der in der Therapie des Bluthochdrucks verwendete AT1-Blocker Telmisartan stellte sich als ein solcher SPPARM heraus, zeigte allerdings nur eine geringe Potenz für PPAR, die einen klinischen Einsatz limitiert. Ziel dieser Arbeit war nun, neue Telmisartan-Derivate zu entwickeln und zu charakterisieren, die möglicherweise besser für einen therapeutischen Einsatz geeignet sind.

Durch vorangegangene Untersuchungen wurde ein Telmisartan-Grundgerüst ermittelt, das zur Aktivierung von PPAR nötig ist. Ausgehend von diesem wurde eine virtuelle Molekül-Bibliothek mit verschiedenen Derivaten erstellt. Weiterhin wurden Untersuchungen zur PPAR-Bindetasche angestellt und ein Pharmakophor-Modell entwickelt. Dieses diente als Grundlage für ein Screening der Bibliothek. Auf Basis der Ergebnisse des Screenings wurden einzelne Moleküle für eine Synthese ausgewählt. Dabei wurden neben Derivaten mit einem Benzimidazol als zentralem Element ebenfalls Moleküle mit einem Carbazolgrundgerüst synthetisiert. In zwei zellbasierten Testsystemen wurden diese Verbindungen auf ihre PPAR-Aktivität untersucht. Im Anschluss wurden die erhalte-nen Ergebnisse ausgewertet und kritisch analysiert, um sie zu charakterisieren und möglicherweise Rückschlüsse auf den Bindungsmodus der Derivate erhalten zu können.

Zusammenfassung (Englisch)

The peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are a group of nuclear receptors that play a role in the fatty acid and carbohydrate metabolism. PPAR is one of the three subtypes and shows physiological effects on adipocyte differentiation and influences the insulin sensitivity. Activators such as thiazolidinediones (glitazones) are used clinically for the treatment of type 2 diabetes mellitus but show severe and therapy limiting side effects. The search for new therapeutic options led to the discovery of so-called selective PPAR-modulators (SPPARM) that are characterized by a par-tial activity on PPAR and a diverse coregulator profile leading to a decreased side effect rate but an almost equal therapeutic profile. The AT1 blocker telmisartan that is used in treating hypertension revealed to be a SPPARM but showed only low potency on PPAR which limits the clinical use so far.

Intention of this work was the development and characterization of novel telmisartan derivatives that are potentially more suitable for a therapeutic use.

Previous investigations on telmisartan identified a substructure necessary for PPAR activation. Based on this a virtual molecule library including different telmisartan derivatives was prepared. Furthermore the binding pocket of PPAR was analyzed leading to the generation of a pharmacophore model that served as the basis for a screening of the virtual library. Resting upon the screening results a subset of molecules was chosen for synthesis including benzimidazole-based as well as carbazole-based derivatives. Subsequent cell tests to determine the PPAR action were performed. In order to characterize the compounds and draw conclusions concerning the binding mode of the derivatives the results were analyzed and evaluated critically.

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