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Title
Entropy and conformational dynamics in biomolecular recognition / by Roland G. Huber
Additional Titles
Entropy and Conformational Dynamics in Biomolecular Recognition
AuthorHuber, Roland G.
Thesis advisorLiedl, Klaus R.
Published2014
Description284 S. : zahlr. Ill., graph. Darst.
Institutional NoteInnsbruck, Univ., Diss., 2014
LanguageEnglish
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (DE)Entropie / Hydratation / Molecular Dynamics / Protein-Ligand Komplexe
Keywords (EN)Entropy / Hydration / Molecular Dynamics / Protein-Ligand Complexes / Entropy - Hydration - Molecular Dynamics - Protein-Ligand Complexes
Keywords (GND)Molekulardynamik / Hydratation / Entropie / Konformationsänderung / Ligand <Biochemie> / Computersimulation
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Abstract (German)

Biomolekulare Erkennungsprozesse sind von herausragender Bedeutung for zelluläre Signalwege. Die wichtigsten Beiträge zu makromolekularen Interaktionen setzen sich aus gerichteten Interaktionen, konformationeller Flexibilität und Hydratation zusammen. In dieser Arbeit wurden mehrere dieser Faktoren untersucht, um ein besseres Verständnis der biomolekularen Erkennung zu gewinnen. Hydratationsentropie stellt einen wichtigen Beitrag zur Bindungsenergie dar, da sie üblicherweise den einzigen günstigen entropischen Beitrag liefert. Sowohl Proteine als auch Liganden verlieren üblicherweise an konformationeller Freiheit wenn sie einen Komplex bilden. Im Gegensatz dazu gewinnen Wassermoleküle, die von den Oberflächen der Bindungspartner verdrängt werden an Beweglichkeit. Wenn diese Wassermoleküle schwach an die Oberfläche gebunden sind, können diese mit geringen enthalpischen Kosten verdrängt werden, was in Summe zu einer günstigen freien Energie für den Prozess führt. Wir haben Methoden entwickelt, die uns erlauben aus Computersimulationen Hydratationsentropie quantitativ und lokalisiert zu bestimmen.

Abstract (English)

Biomolecular recognition is crucial for metabolic and cellular signaling processes. Important contributions to macromolecular interactions comprise directed interactions, conformational flexibility and hydration. In my thesis I investigated several of these factors in order to gain a more comprehensive understanding of said recognition processes. Hydration entropy is important to the energetics of binding, as it is the predominant favorable entropic driving force of complex formation. Both the ligand and the target tend to exhibit decreased conformational flexibility upon binding. In contrast, solvent molecules previously bound to the respective molecular surfaces are liberated to bulk solvent. When weakly bound, these water molecules do not incur a significant enthalpic penalty when displaced. However, they gain in conformational freedom, as their motions are less restricted in bulk solvent, yielding a favorable entropic contribution. Thus, displacing these water molecules yields a net gain in binding free energy and identifying them can provide valuable information in lead optimization campaigns. We derived procedures to evaluate the hydration entropy of water in a localized manner directly from molecular dynamics trajectories.

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