Titelaufnahme

Titel
Exploring the clinical impact of genetic variants: examples from sterol and dipeptide metabolism
VerfasserLanthaler, Barbara
Begutachter / BegutachterinRehder, Helga ; Karall, Daniela
Betreuer / BetreuerinWitsch-Baumgartner, Martina
Erschienen2014
Umfang181
HochschulschriftInnsbruck, Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Smith-Lemli-Opitz Syndrom (SLOS) / SLOS-Modifier / Histidin-haltige Dipeptide / Carnosin / Carnosinase
Schlagwörter (EN)Smith-Lemli-Opitz Syndrom (SLOS) / SLOS modifier / Histidin Containing Dipeptides / Carnosine / Carnosinase
Zugriffsbeschränkung
 Das Dokument ist ausschließlich in gedruckter Form in der Bibliothek vorhanden.
Links
Nachweis
Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Genetische Varianten sind assoziiert mit der Schwere einer Erkrankung, können aber auch das Auftreten oder Komplikationen einer Erkrankung verhindern. Der molekulare Mechanismus von Varianten kann nur durch Funktionalitätsstudien aufgeklärt werden. Diese Dissertation präsentiert Assoziationsstudien und funktionelle Analysen genetischer Varianten. Die Schwere der Erkrankung ist nicht nur vom DHCR7 Genotyp abhängig, sondern wird auch von zusätzlichen Faktoren beeinflusst. Wir konnten zeigen, dass mütterliche ABCA1 Genotypen den Schweregrad von SLOS beeinflussen. Das seltene Allele p.Arg1587Lys ist signifikant mit einem milderen Phänotyp assoziiert. In einer anderen Studie konnten wir bisher nicht beschriebene Deletionen im DHCR7 Gen finden. Sie wurden mittels MLPA Analyse und Bruchpunktcharakterisierung gefunden. Alle bekannten Sequenzvarianten von DHCR7 wurden in Locus spezifische Datenbanken (LOVD) eingetragen. Die Sammlung aller beschriebenen Genotypen assoziert mit Phänotypen dient als Plattform, die helfen soll, Informationen über nicht klassifizierte Varianten und deren Bezug zu klinischen Phänotypen, zu finden. Der zweite Teil der Dissertation analysiert die Rolle der CN1 Aktivität hinsichtlich diabetischer Nephropathie, eine schwere klinische Komplikation assoziiert mit erhöhtem oxidativem Stress in der Niere. Wir haben den Einfluss von Cystein-Modifikationen, verursacht durch oxidativen Stress, untersucht. Wir konnten zeigen, dass die CN1 Aktivität durch NO und schwefelhaltigen Antioxidantien wie z.B. GSH reduziert wird. Carbonylierung von CN1 durch H2O2 und FeSO4 steigert die Enzymaktivität. Verringerte Level von NO und GSH sowie erhöhte ROS Level resultieren in einem Anstieg der CN1 Aktivität und reduzieren oder eliminieren die Menge an protektiven Dipeptiden wie Carnosin, was schließlich zu Nephropathie führt.

Zusammenfassung (Englisch)

Genetic variants are associated with disease severity but can also have beneficial impact on disease prevention. The exact molecular mechanisms of sequence variants can only be elucidated by functional studies. This dissertation presents an association study as well as functional analyses of genetic variants.Severity of SLOS patients is not only dependent on the patients' DHCR7 genotype; additionally there are other modifiers. Here we showed that maternal ABCA1genotypes are modifiers of SLOS severity. The rare maternal p.Arg1587Lys allele is significantly associated with a milder phenotype.In another study we defined new pathogenic deletions in two SLOS cases. These deletions comprising exon 3, 4, 5, and 6 in case 1 and exon 1 and 2 in case 2, respectively, were found by MLPA technique followed by breakpoint analyses. All known sequence variants of DHCR7 (and several other genes found in metabolic disorders) have been integrated in the newly developed locus specific variation databases (LOVD). The collection of all described genotypes associated with phenotypes serves as a platform to help clinicians to get information of unclassified variants and their connection to clinical phenotypes. The second part of this dissertation analyzed the role CN1 activity with respect to diabetic nephropathy, a severe clinical complication associated with elevated oxidative stress in kidneys. Therefore we analyzed the impact of cysteine modifications caused by oxidative stress on CN1 activity towards the cytoprotective molecule carnosine. We demonstrated that CN1 enzyme activity was reduced after incubation with NO and sulfur containing antioxidants like GSH whereas carbonylation of CN1 by H2O2 and FeSO4 increased the enzyme activity. The events like NO- and GSH depletion and elevated ROS levels result in higher CN1 activity and reduce or eliminate the amount of the protective dipeptide carnosine which finally leads to nephropathy.