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Titelaufnahme

Titel
Novel functional roles of Protein Kinase C [Theta ] and classical PKC isoforms and [Alpha and Beta] in murine T lymphocytes / by Katarzyna Wachowicz
VerfasserWachowicz, Katarzyna Joanna
Begutachter / BegutachterinBaier, Gottfried
GutachterBaier, Gottfried
Erschienen2014
Umfang118 S. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftInnsbruck, Med. Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Enth. u.a. 4 Veröff. d. Verf. aus den Jahren 2013 - 2014
Datum der AbgabeMärz 2014
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)CD4+ T lymphozyten / Protein Kinase C / Th17 CD4+ Zellen / Autoimmunität / STAT4 / Intrazellulare Signalübertragung
Schlagwörter (EN)CD4+ T lymphocytes / Protein Kinase C / Th17 CD4+ T cells / autoimmunity / STAT4 / intracellular signal transduction
Schlagwörter (GND)Proteinkinase C / Nuklearfaktor Kappa B / T-Lymphozyt / Zelldifferenzierung
URNurn:nbn:at:at-ubi:1-67 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
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Novel functional roles of Protein Kinase C [Theta ] and classical PKC isoforms and [Alpha and Beta] in murine T lymphocytes [10.52 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Acht verschiedene Isoformen von Protein Kinasen C sind in T Helfer Zellen exprimiert. Sie sind an der Regulation zahlreicher zellulärer Prozesse beteiligt (Aktivierung vom Zellen, Proliferation, Migration, Expression vom Gene usw.) auf eine Isoform-spezifische sowie Isoform-redundante Weise. PKC ist die Hauptvariante, die in der proximalen Signalübertragung des T Zell Rezeptors (TCR) involviert ist. In dieser Dissertation wurden weitere Funktionen der PKC in T Effektorzellen beschrieben und die Redundanz zwischen klassischen PKC Isoformen wurde analysiert. Hierzu wurden etablierte Mauslinien mit genetischen Knockouts verschiedener PKC-Isoformen, sowie ein in vivo Modell einer autoimmunen Erkränkung und in vitro Versuche mit kultivierten Lymphozyten, eingesetzt. Erstens, wurde eine neue Funktion der PKC in Regulierung des Phänotyps der T Effektorzellen identifiziert. Zum ersten Mal wurde gezeigt, dass PKC die Expression der Th1-spezifishen Gene während der frühen Phase der Th17- Differenzierung naiver CD4+ T Zellen unterdrückt. Die genetische Entfernung dieser Kinase führte zur Verlängerung der Dauer schwerer neurologischer Symptome in einem Mausmodell einer Autoimmunerkrankung (experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis, EAE). Zweitens, wurde die Rolle der PKC in positiver Regulierung des NF-B Signalwegs ausführlich untersucht. Mechanismen der PKC-bedingten Hemmung von CYLD (der Inhibitor der TAK1/IKK/IB Achse) wurden entschlüsselt. Zuletzt, wurden die redundanten Funktionen der klassischen Isoform PKC beschrieben. Neben der PKC, träg PKC zur Inaktivierung von CYLD bei. Zusammenfassend, erleuchten die präsentierten Daten die neuen, immunrelevanten Funktionen der PKC Isoformen und verschaffen eine Basis für die Erklärung ihrer komplizierten Wechselwirkungen.

Zusammenfassung (Englisch)

Eight diverse isoforms of Protein Kinases C (PKCs) are expressed in T lymphocytes. They regulate numerous cellular processes (cell activation, proliferation, migration, effector responses etc) in an isoform-specific as well as isotype-redundant manner. Among all the isoforms, PKC is involved predominantly in the positive regulation of proximal T cell receptor (TCR) signaling. This work presents additional functions of PKC in effector CD4+ T cells and describes functional redundancy between classical PKC isoforms. Our experimental approach encompassed in vivo experiments with genetic knock-out mouse strains, an in vivo model of autoimmune disorder as well as in vitro assays. First, a novel role of PKC as a suppressor of the Th1-transcriptional program in the early phase of Th17-directed differentiation of naïve CD4+ T cells was demonstrated. Accordingly, genetic ablation of the kinase leads to a prolongation of severe neurological symptoms in a mouse autoimmune disease model (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE). Secondly, the role of PKC in the positive regulation of NF-B signaling pathway was clarified. PKC participates in inactivation of CYLD, an inhibitor of the TAK1/IKK/IB axis. Molecular mechanisms of this inactivation differ between human and murine T cells.Finally, redundant functions of PKC were described. For example, PKC contributes to CYLD regulation by PKC. Furthermore, together with the isoform, PKC participates in the effective induction of Il2 gene transcription after TCR stimulation via CD3 agonistic antibodies. In the later case, however, a concomitant genetic ablation of both classical isotypes still can be overcome by CD28 co-stimulation.Taken together, presented data elucidate novel functions and explain the cross-talk between PKC isoforms in T lymphocytes.

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