Titelaufnahme

Titel
Neurochemical characterization of epileptogenesis : the role of endogenous enkephalin / submitted by MSc, Mag. Johannes Burtscher
VerfasserBurtscher, Johannes
Begutachter / BegutachterinnenScorrano, Luca
Betreuer / BetreuerinnenSchwarzer, Christoph
ErschienenInnsbruck, 2016
Umfang95 Blätter ; 30 cm : Diagramme
HochschulschriftMedical University of Innsbruck, Dissertation, 2016
Datum der AbgabeMärz 2016
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Opioide / Enkephalin / Delta Opioid Rezeptor / Epilepsie / Epileptogenese / mitochondriale Dysfunktion / oxidative Phosphorelierung / high resolution respirometry
Schlagwörter (EN)opioids / enkephalins / delta opioid receptor / epilepsy / epileptogenesis / mitochondrial dysfunction / oxidative phosphorylation / high resolution respirometry / opioids - enkephalins - delta opioid receptor - epilepsy - epileptogenesis - mitochondrial dysfunction - oxidative phosphorylation - high resolution respirometry
Schlagwörter (GND)Enkephaline / Epilepsie
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Zusammenfassung (Deutsch)

Eine Prävalenz von beinahe 1 % in Europa, häufige Therapieresistenz, starker Leidensdruck auf Patient und Umfeld, sowie langwierige und kostenintensive Behandlungen von Epilepsien erfordern ein besseres Verständis und die Entwicklung neuer Therapieformen dieser Krankheitsgruppe. Das körpereigene Opioid Enkephalin wirkt prokonvulsiv und könnte dadurch die Entstehung von Epilepsie (Epileptogenese) fördern. Andererseits dürften die präferierten Rezeptoren von Enkephalin, Delta Opioid Rezeptoren (DOR), auch in neuroprotektive Mechanismen und eventuell in entsprechende mitochondriale Anpassungen involviert sein.

Histologische Methoden und High Resolution Respirometry (HRR) wurden angewandt, um die Rolle Enkephalins auf histologische und mitochondriale Veränderungen im Hippocampus während der Epileptogenese (Kainat-Modell für Temporallappen-Epilepsie) zu untersuchen. Durch pharmakologische Methoden und Mäuse mit genetisch ausgeschaltetem pre-proEnkephalin-Gen (Enk-KO) wurden Einflüsse von Enkephalin isoliert.

Die Expression von Enkephalin war während der Epileptogenese in Wildtyp-Mäusen aufreguliert und der Schwellenwert für Anfälle in Enk-KO Mäusen war erhöht. Während die Zahl der Interneurone im Hilus nach Status Epilepticus (SE) in Wildtypen konstant blieb, beobachteten wir einen progressiven Zellverlust während der Epileptogenese in Enk-KO Mäusen, sowie eine verstärkte Körnerzellen-Dispersion. Hippokampale oxidative Phosphorelierung (OXPHOS) war in beiden Maustypen nach dem SE massiv gehemmt. Einige Auswirkungen der dann eintretenden Adaptationen waren allerdings nur in den Wildtypen zu sehen.

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Enkephalin zwar verstärkend auf den SE wirken könnte, im Verlauf der Epileptogenese allerdings aufreguliert und von mitochondrialen Adaptationen begleitet wird, wodurch Zellverlust und Körnerzellen-Dispersion eingebremst werden. Wir beschreiben auch unterschiedliche OXPHOS-Muster in verschiedenen gesunden Hirnregionen, welche zu einem besseren Verständnis regionaler Vulnerabilitäten mancher neurodegenerativer Krankheiten beitragen könnten.

Zusammenfassung (Englisch)

Due to a prevalence of almost 1 % in Europe, a high number of refractory cases, sometimes debilitating impact on patients as well as extensive and costly treatment, new treatment strategies for epilepsies are urgently needed. Pharmacological manipulations of neuropeptide systems might represent promising approaches. Enkephalins are endogenous opioid neuropeptides that bind preferentially to delta opioid receptors (DORs). Enkephalins induce proconvulsive effects, and thus might facilitate the development of epilepsy, termed epileptogenesis. On the other hand, there is ample evidence for the neuroprotective potential of DOR activation that might be mediated via mitochondrial adaptations.

Here histological methods and high resolution respirometry (HRR) were applied to investigate the role of enkephalin in hippocampal cell loss and morphological alterations, as well as its role in mitochondrial adaptations during epileptogenesis in the kainic acid model of temporal lobe epilepsy. Pharmacological tools and enkephalin-deficient mice were used to separate effects depending on enkephalin. HRR protocols were applied to study oxidative phosphorylation (OXPHOS) patterns across different brain regions in the healthy mouse brain and in the hippocampus during epileptogenesis in wild-type and enkephalin-deficient mice.

We observed a dynamic regulation of enkephalin mRNA and strong release of enkephalin peptides during early epileptogenesis in wild-type mice. Seizure thresholds were increased in enkephalin-deficient mice. In contrast to constant non-prinicpal cell numbers after status epilepticus (SE) in wild-type mice, progressive cell loss, especially in the hilus, and aggravated granular cell dispersion were observed in enkephalin-deficient mice. OXPHOS was strongly impaired after SE in both genotypes, but several adaptations occurring during epileptogenesis in wild-type mice were absent in enkephalin-deficient mice.

We propose that the proconvulsive actions induced by enkephalin might exert adverse effects during SE. In contrast, the observed upregulation of enkephalin after SE is paralleled by mitochondrial adaptations ultimately halting cell loss and restricting granular cell dispersion. We furthermore suggest that observed differences in OXPHOS patterns in different brain regions might represent a factor in regional vulnerabilities as observed in many neurodegenerative diseases.

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