Titelaufnahme

Titel
Novel multifunctional polymers in carrier systems for versatile mucosal delivery / eingereicht von Sonja Bonengel
VerfasserBonengel, Sonja
Begutachter / BegutachterinBernkop-Schnürch, Andreas ; Irache, Juan
Betreuer / BetreuerinBernkop-Schnürch, Andreas ; Gust, Ronald
ErschienenInnsbruck, März 2016
Umfang249 Blätter : Illustrationen
HochschulschriftUniversität Innsbruck, Univ., Dissertation, 2016
Datum der AbgabeMärz 2016
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (DE)Mukusbarriere / Membranbarriere / Thiolisierte Polymere / Phosphorylierte Polymere / Multifunktionale Polymere
Schlagwörter (EN)Mucus barrier / Membrane barrier / Thiolated Polymers / Phosphorylated Polymers / Multifunctional Polymers
Schlagwörter (GND)Polymere / Thiolgruppe / Schleim / Wirkstofffreisetzung
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Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Fokus dieser Dissertation, lag auf der Entwicklung neuer multifunktionaler Polymere und deren Untersuchung als Trägermatrices für den Wirkstofftransport an Schleimhäuten.

Dazu wurden zwei unterschiedliche Polymermodifikationen herangezogen, nämlich Thiolisierung und Phosphorylierung.

Bezüglich der Thiolisierung, wurden unter Verwendung verschiedener Synthesewege natürliche Polymere mit einem Kohlenhydrat-Grundgerüst und synthetische Vertreter der Polyacrylsäure und der Polystyrene mit Thiolgruppen modifiziert. Die Implementierung von Thiolgruppen ermöglichte eine deutliche Verbesserung der permeationsbeschleunigenden Eigenschaften, des Wasseraufnahmevermögens, der Fähigkeit Effluxpumpen zu inhibieren und insbesondere der mucoadhäsiven Eigenschaften. Darüber hinaus, wurden thiolisierte Polymere weiterhin mit einem aromatischen Mercaptan modifiziert. Im Vergleich zu den thiolisierten Polymeren, erzielte diese Präaktivierung eine zusätzliche Verbesserung der bereits genannten Eigenschaften. Das Konzept der Präaktivierung konnte auch für Trägersysteme im nano Bereich realisiert werden, da präaktivierte Nanopartikel eine verlängerte Verweilzeit auf der Darmschleimhaut aufwiesen. Des Weiteren resultierte die Modifikation von alkylierten Carbomeren mit Thiolgruppen in neuen multifunktionalen Polymeren, die die exzellenten mucoadhäsiven Eigenschaften der Thiomere und die primäre Amphiphilie der Basispolymere in sich vereinen. Gesteigerte hydrophobe Wechselwirkungen basierend auf den zusätzlichen Alkylketten ermöglichten das Design mucoadhäsiver Trägermatrices für lipophile (Wirk-)Stoffe und mucoadhäsiver Emulsionen zur Anwendung in der Mundhöhle.

Mit dem Konzept der phosphorylierten Polymere wurde eine komplett neue Strategie für multifunktionale Polymere eingeführt. Enzymatisch abbaubare Phosphatester auf positiv geladenen Basispolymeren verliehen diesen Polymeren die Eigenschaft ihre Ladung verändern zu können. Dadurch war es möglich, gleichzeitig sowohl die Mukus- als auch die Membranbarriere in Angriff zu nehmen

Die anfänglich neutrale Ladung an der Oberfläche erleichtert die Passage der Schleimhaut. Im Zuge des enzymatischen Abbaus wird ein negativ geladenes Phosphat-Ion entfernt, wodurch sich die Ladungsverteilung ändert. Basierend auf dieser Strategie gelang die Entwicklung von phosphoryliertem Polyethyleneglycol mit in situ mucoadhäsiven Eigenschaften. Weiterhin, war es möglich Nanopartikel mit Zeta Potential wechselnden Eigenschaften herzustellen, welche erfolgreich als Drug Delivery System für Plasmid-DNA eingesetzt werden konnten. Durch den enzymatischen Abbau an der Zellmembran wurde die anfänglich neutrale Ladung der Komplexe in eine positive umgewandelt, wodurch die Aufnahme in die Zellen ermöglicht wurde.

Basierend auf den Ergebnissen dieser Dissertation, bieten beide Polymermodifikationen großes Potential hinsichtlich einer Verwendung in Trägermatrices für die Verabreichung von Arzneistoffen durch den Mucus und durch die Membranbarriere.

Zusammenfassung (Englisch)

Within this thesis, novel multifunctional polymers were developed and investigated as carrier matrices for mucosal delivery. Herein, two different polymer modifications were employed for this purpose: thiolation and phosphorylation.

Regarding thiolation, natural carbohydrates and synthetic polyacrylates or polystyrene derivatives were modified with thiol groups via different synthetic pathways. Due to the implementation of thiol groups, permeation enhancing properties, water uptake capacities, efflux pump inhibitory effects and especially mucoadhesive properties could be markedly improved. Moreover, thiolated polymers were additionally modified with an aromatic mercaptane. After this preactivation, the aforementioned properties were even more pronounced compared to the corresponding thiolated polymers. Transferring the concept of preactivation to nanoparticles, the resulting prolonged residence time on intestinal mucosa proved the feasibility of this concept on nanocarrier systems. In addition, modifying alkylated carbomers with thiol groups resulted in novel multifunctional polymers unifying the excellent mucoadhesive properties of thiomers and the primary amphiphilic nature of the base polymers. Increased hydrophobic interactions, due to additional alkyl chains, allowed the design of mucoadhesive carrier matrices for lipophilic compounds. and of novel mucoadhesive emulsions, for the oral cavity.

With the concept of phosphorylated polymers, a completely novel strategy for polymers was introduced. Due to the presence of enzymatically degradable phosphate esters on positively charged base polymers, these polymers could be equipped with charge changing properties. Thereby, a simultaneous targeting of the mucus barrier and the membrane barrier was feasible. The initially neutral surface charge facilitates passage of the negatively charged mucus layer, whereas enzymatic degradation and removal of negatively charged phosphate ions resulted in an alteration in the charge distribution. This strategy was exploited for the development of a phosphorylated polyethylene glycol with in situ mucoadhesive properties, right within the mucus layer. Furthermore, nanoparticles with zeta potential changing properties could be generated. These nanoparticles were successfully applied as drug delivery system for pDNA. Exhibiting initially an almost neutral zeta potential, enzymatic degradation on the cellular surface rendered the nanocomplexes finally a positive surface charge required for the cellular uptake.

Based on the results of this thesis, both polymer modifications offer great potential in carrier matrices for drug delivery across the mucus and the membrane barrier.